Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, normal.
ATC-Code: C09C A04.Wirkmechanismus: Irbesartan ist ein potenter, oral aktiver, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist. Es wird erwartet, dass es alle durch den AT1-Rezeptor vermittelten Wirkungen von Angiotensin II blockiert, unabhängig von der Quelle oder dem Syntheseweg von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus der Angiotensin-II (AT1) -Rezeptoren führt zu einem Anstieg der Plasma-Reninspiegel und Angiotensin-II-Spiegel sowie zu einer Abnahme der Plasma-Aldosteronkonzentration. Die Serumkaliumspiegel werden durch Irbesartan allein in den empfohlenen Dosierungen nicht signifikant beeinflusst. Irbesartan hemmt nicht ACE (Kininase-II), ein Enzym, das Angiotensin-II erzeugt und Bradykinin in inaktive Metaboliten abbaut. Irbesartan erfordert keine metabolische Aktivierung für seine Aktivität.
Klinische Wirksamkeit:
Hypertonie
Irbesartan senkt den Blutdruck bei minimaler Änderung der Herzfrequenz. Die Abnahme des Blutdrucks ist dosisabhängig für einmal tägliche Dosen mit einer Tendenz zum Plateau bei Dosen über 300 mg. Dosen von 150-300 mg einmal täglich senken den Blutdruck in Rückenlage oder im Sitzen am Tiefpunkt (d. h. 24 Stunden nach der Dosierung) um durchschnittlich 8-13 / 5-8 mm Hg (systolisch / diastolisch) höher als die mit Placebo verbundenen.
Die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 3-6 Stunden nach der Verabreichung erreicht und die blutdrucksenkende Wirkung bleibt mindestens 24 Stunden erhalten. Nach 24 Stunden betrug die Blutdrucksenkung 60-70% der entsprechenden maximalen diastolischen und systolischen Reaktionen bei den empfohlenen Dosen. Die einmal tägliche Dosierung mit 150 mg führte zu Talwerten und mittleren 24-Stunden-Reaktionen, die denen der zweimal täglichen Dosierung bei gleicher Gesamtdosis ähnelten.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan zeigt sich innerhalb von 1-2 Wochen, wobei die maximale Wirkung 4-6 Wochen nach Therapiebeginn auftritt. Die antihypertensive Wirkung bleibt während der Langzeittherapie erhalten. Nach Absetzen der Therapie kehrt der Blutdruck allmählich zum Ausgangswert zurück. Rebound-Hypertonie wurde nicht beobachtet.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan und Thiazid-Diuretika ist additiv. Bei Patienten, die durch Irbesartan allein nicht ausreichend kontrolliert werden können, führt die Zugabe einer niedrigen Dosis Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zu Irbesartan einmal täglich zu einer weiteren placebokontrollierten Blutdrucksenkung bei einem Tiefpunkt von 7-10 / 3-6 mm Hg (systolisch / diastolisch).
Die Wirksamkeit von Irbesartan wird nicht durch Alter oder Geschlecht beeinflusst. Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, sprechen Patienten mit schwarzer Hypertonie deutlich weniger auf die Irbesartan-Monotherapie an. Bei gleichzeitiger Anwendung von Irbesartan mit einer niedrigen Dosis Hydrochlorothiazid (z. B. 12, 5 mg täglich) nähert sich das blutdrucksenkende Ansprechen bei schwarzen Patienten dem von weißen Patienten an.
Es gibt keinen klinisch wichtigen Effekt auf die Serumharnsäure oder die Harnsäuresekretion im Urin.
Pädiatrische Bevölkerung
Senkung des Blutdrucks mit 0,5 mg/kg (niedrig), 1,5 mg/kg (mittel) und 4.5 mg/kg (hohe) zieltitrierte Dosen von Irbesartan wurden bei 318 hypertensiven oder gefährdeten Kindern und Jugendlichen (Diabetiker, Hypertonie in der Familienanamnese) im Alter von 6 bis 16 Jahren über einen Zeitraum von drei Wochen untersucht. Am Ende der drei Wochen betrug die mittlere Reduktion der primären Wirksamkeitsvariablen, des systolischen Talblutdrucks im Sitzen (SeSBP), gegenüber dem Ausgangswert 11,7 mmHg (niedrige Dosis), 9,3 mmHg (mittlere Dosis) und 13,2 mmHg (hohe Dosis). Es war kein signifikanter Unterschied zwischen diesen Dosen ersichtlich. Die adjustierte mittlere Änderung des diastolischen Talblutdrucks im Sitzen (SeDBP) war wie folgt: 3,8 mmHg (niedrige Dosis), 3.2 mmHg (mittlere Dosis), 5,6 mmHg (hohe Dosis). In einem darauffolgenden Zeitraum von zwei Wochen, in dem die Patienten entweder auf das aktive Arzneimittel oder auf Placebo re-randomisiert wurden, zeigten Patienten unter Placebo einen Anstieg des SeSBP um 2,4 bzw. 2,0 mmHg im Vergleich zu +0,1 bzw. -0,3 mmHg im Vergleich zu allen Irbesartan-Dosen (siehe Abschnitt 4.2).
Hypertonie und Typ-2-Diabetes mit Nierenerkrankung
Die „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ zeigt, dass Irbesartan das Fortschreiten der Nierenerkrankung bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und offener Proteinurie verringert. IDNT war eine doppelblinde, kontrollierte Morbiditäts- und Mortalitätsstudie, in der Irbesartan, Amlodipin und Placebo verglichen wurden. Bei 1.715 hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes, Proteinurie ≥ 900 mg / Tag und Serumkreatinin im Bereich von 1,0-3,0 mg / dl wurden die Langzeitwirkungen (im Mittel 2,6 Jahre) von Irbesartan auf das Fortschreiten der Nierenerkrankung und die Gesamtmortalität untersucht. Die Patienten wurden nach Verträglichkeit von 75 mg auf eine Erhaltungsdosis von 300 mg Irbesartan, von 2, 5 mg auf 10 mg Amlodipin oder Placebo titriert. Patienten in allen Behandlungsgruppen erhielten typischerweise zwischen 2 und 4 Antihypertensiva (z. B. Diuretika, Betablocker, Alpha-Blocker), um ein vordefiniertes Blutdruckziel von ≤ 135/85 mmHg oder eine Senkung des systolischen Drucks um 10 mmHg zu erreichen, wenn der Ausgangswert > 160 mmHg betrug. Sechzig Prozent (60%) der Patienten in der Placebogruppe erreichten diesen Zielblutdruck, während dieser Wert in der Irbesartan- und der Amlodipin-Gruppe bei 76% bzw. 78% lag. Irbesartan reduzierte signifikant das relative Risiko für den primären kombinierten Endpunkt Verdoppelung des Serumkreatinins, terminale Nierenerkrankung (ESRD) oder Gesamtmortalität. Etwa 33% der Patienten in der Irbesartan-Gruppe erreichten den primären renalen Komposit-Endpunkt im Vergleich zu 39% und 41% in der Placebo- und der Amlodipin-Gruppe . Bei der Analyse der einzelnen Komponenten des primären Endpunkts wurde keine Auswirkung auf die Gesamtmortalität beobachtet, während ein positiver Trend bei der Verringerung der ESRD und eine signifikante Verringerung der Verdoppelung des Serumkreatinins beobachtet wurden.
Untergruppen, bestehend aus Geschlecht, Rasse, Alter, Dauer des Diabetes, Ausgangsblutdruck, Serumkreatinin und Albuminausscheidungsrate, wurden auf den Behandlungseffekt untersucht. In den weiblichen und schwarzen Untergruppen, die 32% bzw. 26% der gesamten Studienpopulation ausmachten, war ein renaler Nutzen nicht ersichtlich, obwohl die Konfidenzintervalle dies nicht ausschließen. Was den sekundären Endpunkt tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse anbelangt, gab es keinen Unterschied zwischen den drei Gruppen in der Gesamtpopulation, obwohl in der Irbesartan-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von nicht tödlichem MI bei Frauen und eine verringerte Inzidenz von nicht tödlichem MI bei Männern beobachtet wurde das Placebo-basierte Regime. Eine erhöhte Inzidenz von nicht tödlichem Myokardinfarkt und Schlaganfall wurde bei Frauen im Irbesartan-basierten Regime im Vergleich zum Amlodipin-basierten Regime beobachtet, während der Krankenhausaufenthalt aufgrund von Herzinsuffizienz in der Gesamtpopulation reduziert war. Es wurde jedoch keine angemessene Erklärung für diese Befunde bei Frauen gefunden.
Die Studie zu den „Auswirkungen von Irbesartan auf die Mikroalbuminurie bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (IRMA 2)“ zeigt, dass Irbesartan 300 mg das Fortschreiten zur offenkundigen Proteinurie bei Patienten mit Mikroalbuminurie verzögert. IRMA 2 war eine placebokontrollierte doppelblinde Morbiditätsstudie an 590 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Mikroalbuminurie (30-300 mg / Tag) und normaler Nierenfunktion (Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/ dl bei Männern und < 1,1 mg/ dl bei Frauen). Die Studie untersuchte die Langzeitwirkungen (2 Jahre) von Irbesartan auf das Fortschreiten zur klinischen (offenkundigen) Proteinurie (Albuminausscheidungsrate im Urin (UAER) > 300 mg / Tag und eine Erhöhung der UAER um mindestens 30% gegenüber dem Ausgangswert). Das vordefinierte Blutdruckziel betrug ≤ 135/85 mmHg. Zusätzliche blutdrucksenkende Mittel (ausgenommen ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Dihydropyridin-Calciumblocker) wurden nach Bedarf hinzugefügt, um das Blutdruckziel zu erreichen. Während in allen Behandlungsgruppen ein ähnlicher Blutdruck erreicht wurde, erreichten weniger Patienten in der 300-mg-Irbesartan-Gruppe (5, 2%) als in der Placebo-Gruppe (14, 9%) oder in der 150-mg-Irbesartan-Gruppe (9, 7%) den Endpunkt einer offenen Proteinurie, was eine relative Risikoreduktion von 70% gegenüber Placebo (p = 0, 0004) für die höhere Dosis zeigte. Eine begleitende Verbesserung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) wurde in den ersten drei Behandlungsmonaten nicht beobachtet. Die Verlangsamung des Fortschreitens zur klinischen Proteinurie war bereits nach drei Monaten offensichtlich und setzte sich über den Zeitraum von 2 Jahren fort. Eine Regression zur Normoalbuminurie (< 30 mg/Tag) war in der Irbesartan 300 mg-Gruppe (34%) häufiger als in der Placebo-Gruppe (21%).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS):
Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) haben die Anwendung der Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.
ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt wurde, begleitet von Anzeichen einer Endorganschädigung. VA NEPHRON-D war eine Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.
Diese Studien haben keine signifikanten positiven Auswirkungen auf die renalen und/ oder kardiovaskulären Ergebnisse und die Mortalität gezeigt, während im Vergleich zur Monotherapie ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und / oder Hypotonie beobachtet wurde. Aufgrund ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) war eine Studie, die entwickelt wurde, um den Nutzen der Zugabe von Aliskiren zu einer Standardtherapie eines ACE-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankung oder beidem zu testen. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für unerwünschte Ergebnisse vorzeitig abgebrochen. Kardiovaskulärer Tod und Schlaganfall waren in der Aliskiren-Gruppe zahlenmäßig häufiger als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Interesse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebo-Gruppe.