Insulinsynthese und -sekretion

Insulin ist ein kleines Protein mit einem Molekulargewicht von etwa 6000 Dalton. Es besteht aus zwei Ketten, die durch Disulfidbindungen zusammengehalten werden. Die Abbildung rechts zeigt ein molekulares Modell von Rinderinsulin, wobei die A-Kette blau und die größere B-Kette grün gefärbt ist. Sie können die Struktur von Insulin besser verstehen, indem Sie ein solches Modell selbst manipulieren.

Die Aminosäuresequenz ist bei Wirbeltieren hoch konserviert, und Insulin von einem Säugetier ist in einem anderen mit ziemlicher Sicherheit biologisch aktiv. Noch heute werden viele Diabetiker mit Insulin behandelt, das aus der Schweinepankreas gewonnen wird.

Biosynthese von Insulin

Insulin wird in signifikanten Mengen nur in Betazellen in der Bauchspeicheldrüse synthetisiert. Die Insulin-mRNA wird als Einzelkettenvorläufer namens Präproinsulin übersetzt, und die Entfernung seines Signalpeptids während der Insertion in das endoplasmatische Retikulum erzeugt Proinsulin.

Proinsulin besteht aus drei Domänen: einer aminoterminalen B-Kette, einer carboxyterminalen A-Kette und einem Verbindungspeptid in der Mitte, das als C-Peptid bekannt ist. Innerhalb des endoplasmatischen Retikulums ist Proinsulin mehreren spezifischen Endopeptidasen ausgesetzt, die das C-Peptid herausschneiden und dadurch die reife Form von Insulin erzeugen. Insulin und freies C-Peptid werden im Golgi in sekretorische Granula verpackt, die sich im Zytoplasma ansammeln.

Wenn die Betazelle entsprechend stimuliert wird, wird Insulin durch Exozytose aus der Zelle ausgeschieden und diffundiert in Inselkapillarblut. C-Peptid wird auch in Blut abgesondert, hat aber keine bekannte biologische Aktivität.

Kontrolle der Insulinsekretion

Insulin wird hauptsächlich als Reaktion auf erhöhte Glukosekonzentrationen im Blut ausgeschieden. Dies ist sinnvoll, da Insulin „dafür verantwortlich“ ist, den Glukoseeintritt in die Zellen zu erleichtern. Einige neuronale Reize (z. b. Anblick und Geschmack von Lebensmitteln) und erhöhte Blutkonzentrationen anderer Kraftstoffmoleküle, einschließlich Aminosäuren und Fettsäuren, fördern ebenfalls die Insulinsekretion.

Unser Verständnis der Mechanismen hinter der Insulinsekretion bleibt etwas fragmentarisch. Nichtsdestotrotz wurden bestimmte Merkmale dieses Prozesses klar und wiederholt demonstriert, was folgendes Modell ergab:

• Glucose wird durch erleichterte Diffusion durch einen Glucosetransporter in die Betazelle transportiert; erhöhte Glukosekonzentrationen in extrazellulärer Flüssigkeit führen zu erhöhten Glukosekonzentrationen in der Betazelle.
• Erhöhte Glukosekonzentrationen innerhalb der Betazelle führen letztendlich zu einer Membrandepolarisation und einem Zustrom von extrazellulärem Kalzium. Es wird angenommen, dass der daraus resultierende Anstieg des intrazellulären Calciums einer der Hauptauslöser für die Exozytose insulinhaltiger sekretorischer Granula ist. Die Mechanismen, durch die erhöhte Glukosespiegel in der Betazelle eine Depolarisation verursachen, sind nicht eindeutig festgelegt, scheinen jedoch aus dem Metabolismus von Glukose und anderen Brennstoffmolekülen in der Zelle zu resultieren, was möglicherweise als Veränderung des ATP: ADP-Verhältnisses wahrgenommen und in Veränderungen der Membranleitfähigkeit umgewandelt wird.Erhöhte Glukosespiegel in Betazellen scheinen auch kalziumunabhängige Wege zu aktivieren, die an der Insulinsekretion beteiligt sind.

Die Stimulierung der Insulinfreisetzung wird bei ganzen Tieren oder Menschen leicht beobachtet. Die normale Nüchternblutzuckerkonzentration beim Menschen und bei den meisten Säugetieren beträgt 80 bis 90 mg pro 100 ml, was mit einer sehr geringen Insulinsekretion verbunden ist.

Die Abbildung rechts zeigt die Auswirkungen auf die Insulinsekretion, wenn genügend Glukose infundiert wird, um den Blutspiegel eine Stunde lang auf dem zwei- bis dreifachen des Nüchternspiegels zu halten. Fast unmittelbar nach Beginn der Infusion steigen die Plasmainsulinspiegel dramatisch an. Dieser anfängliche Anstieg ist auf die Sekretion von vorgeformtem Insulin zurückzuführen, das bald deutlich erschöpft ist. Der sekundäre Anstieg des Insulins spiegelt die beträchtliche Menge an neu synthetisiertem Insulin wider, die sofort freigesetzt wird. Offensichtlich simuliert erhöhte Glukose nicht nur die Insulinsekretion, sondern auch die Transkription des Insulingens und die Translation seiner mRNA.

Fortgeschrittene und ergänzende Themen

• Die Struktur von Insulin