Psychiater wissen, dass gängige Psychopharmaka das Cytochrom-P450-Enzymsystem der Leber hemmen und sowohl die Plasmaspiegel als auch die Toxizität von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln erhöhen können. Weniger bekannt ist vielleicht, dass der entgegengesetzte Prozess — die Induktion von Leberenzymen — den Metabolismus von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln in der Leber beschleunigen kann, was zu ungewöhnlich niedrigen Plasmaspiegeln führt.

Hepatische enzyminduzierende Mittel können in der Therapie eines Patienten durch Verschreibung oder Selbstverabreichung (z. B. Zigarettenrauchen, Verwendung von Johanniskraut usw.) auftreten.) (Tabelle 1). Die meisten Psychopharmaka werden von der Leber metabolisiert, und die gleichzeitige Verabreichung mit einem Leberenzyminduktor kann pharmakokinetische Folgen haben, einschließlich erniedrigter Plasmaspiegel der Mutterverbindung und erhöhter Plasmaspiegel ihrer Metaboliten. Diese Veränderungen des Plasmaspiegels können zur Folge haben:

• verminderte Wirksamkeit (z. für den klinischen Nutzen verantwortlich ist)
• größere Wirksamkeit (z. B. mit dem Prodrug Codein, bei dem die analgetische Wirkung durch beschleunigten Metabolismus in seinen Wirkstoff Morphin verstärkt werden kann)
• oder keine Änderung der klinischen Wirkung (z. B. wenn der Metabolit des Mutterarzneimittels aktiv ist und sein erhöhter Plasmaspiegel den verringerten Plasmaspiegel der Mutterverbindung ausreichend kompensiert).

Dieser Artikel bietet einen Überblick über gängige Induktoren und die Medikamente, die sie beeinflussen, sowie fünf Prinzipien, die Ihnen helfen können, potenzielle Wechselwirkungen zwischen Medikamenten zu antizipieren und zu bewältigen.

Table 1

COMMON AGENTS ASSOCIATED WITH HEPATIC ENZYME INDUCTION

Carbamazepine

Carbamazepine is the best-known and most-thoroughly documented agent that can induce hepatic enzymes and lower plasma levels of co-administered drugs, both psychiatric and nonpsychiatric. Dieses Antikonvulsivum zeigt auch Hinweise auf Autoinduktion, die ungewöhnliche Eigenschaft, seinen eigenen beschleunigten Leberstoffwechsel zu induzieren.1

Carbamazepin ist ein starker Induktor von CYP3A, der am häufigsten vorkommenden Familie von Cytochrom-P450-Enzymen.2 Bei anfänglicher Carbamazepintherapie beginnt die Leberenzyminduktion innerhalb von 3 bis 5 Tagen und ist innerhalb von 21 bis 28 Tagen abgeschlossen.3 Da jedes gleichzeitig verabreichte Medikament eine (oft unbekannte) minimale Plasmakonzentration für die Wirksamkeit erfordert — und manchmal ein „therapeutisches Fenster“ erfordert4 — kann ein induzierendes Mittel wie Carbamazepin die Wirksamkeit des anderen Medikaments beeinträchtigen.

Wirkung auf Neuroleptika. Arzneimittel und Klassen von Psychopharmaka, deren Spiegel und / oder Wirksamkeit in Gegenwart enzyminduzierender Mittel verringert sein können, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Wenn beispielsweise Carbamazepin und Haloperidol gleichzeitig verabreicht werden, können die Haloperidol-Plasmaspiegel um 60% gesenkt werden.5 Die Literatur zeigt auch eine 50% ige Reduktion der Fluphenazinspiegel6 und wesentlich reduzierte Spiegel von Valproinsäure,7 Clozapin,8 und Perphenazin9 bei gleichzeitiger Anwendung mit Carbamazepin. Die Daten darüber, wie diese Veränderungen die klinischen Wirkungen der Medikamente verändern, sind gemischt: Einige Patienten haben sich verbessert und einige haben sich verschlechtert.Es ist unklar, ob die Anwesenheit von Carbamazepin die Wirkstoffspiegel in oder unter ein neuroleptisches Plasma- „therapeutisches Fenster“ senken kann oder ob eine beobachtete Patientenverbesserung als unabhängige verstärkende Wirkung von Carbamazepin auftreten könnte. Es ist jedoch klar, dass die Anwesenheit oder Zugabe des induzierenden Mittels — Carbamazepin — die neuroleptischen Plasmaspiegel erheblich senkt.

Wirkung auf Antidepressiva. Carbamazepin hat ähnliche Plasmaspiegel senkende Wirkungen auf Antidepressiva:

• Es wurde gezeigt, dass die Amitriptylin- und Nortriptylinspiegel um 40% gesenkt werden 10
• Die Bupropion-Spitzenspiegel sind um 87% gesunken 11
• Die Spiegel von Clomipramin, 12 Imipramin, 13 und Doxepin zeigen deutliche Reduktionen.10

Es wurden keine Daten zu Spiegeln selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) bei gleichzeitiger Anwendung mit Carbamazepin berichtet. Möglicherweise liegt dies daran, dass die Plasmaspiegel serotonerger Antidepressiva in der klinischen Praxis im Allgemeinen nicht gemessen werden, da SSRIs nicht mit den Risiken und Toxizitäten verbunden sind, die bei hohen Plasmaspiegeln trizyklischer Antidepressiva auftreten können.4 Der Arzt kann jedoch von der plasmasenkenden Wirkung von Carbamazepin auf andere Wirkstoffe extrapolieren und bei gleichzeitiger Verabreichung von serotonergen Antidepressiva die gleiche Vorsicht walten lassen.

Tabelle 2

PSYCHOPHARMAKA, DIE* VON LEBERENZYMINDUKTOREN BEEINFLUSST WERDEN

Antidepressiva (Trizyklika und möglicherweise SSRIs)

Antipsychotika (Neuroleptika und Atypika)

Benzodiazepine

Bupropion

Valproat

* Zeigen reduzierte Plasmaspiegel und/ oder beeinträchtigte Wirksamkeit bei gleichzeitiger Anwendung

Wirkung auf andere Medikamente. Die Leberenzyminduktion von Carbamazepin kann auch den Alprazolamspiegel um mehr als 50% senken,14 was bei abhängigen Patienten zu einem sedativ-hypnotischen Entzug führen kann. Die Valproatspiegel wurden bei gleichzeitiger Anwendung mit Carbamazepin um mehr als 60% gesenkt. Carbamazepin kann auch das Niveau und die Wirksamkeit von gängigen nichtpsychiatrischen Medikamenten, einschließlich Warfarin und oralen Kontrazeptiva, reduzieren.15

Andere Antikonvulsiva

Aus unklaren Gründen sind Antikonvulsiva häufig Leberenzyminduktoren. Phenobarbitol, Primidon und Phenytoin wurden mit reduzierten Plasmaspiegeln zahlreicher Arzneimittel in Verbindung gebracht.16 Es wurde beispielsweise berichtet, dass Phenytoin die Clearance des atypischen Antipsychotikums Quetiapin erhöht. In one report, phenytoin cessation resulted in a 24-fold increase in plasma quetiapine levels. Similarly, carbamazepine cessation increased quetiapine plasma levels 14-fold.17

Oxcarbazepine. Oxcarbazepine is a newer anticonvulsant—a keto-analogue of carbamazepine—that offers improved safety in overdose, no cardiotoxic effect, and no known risk of agranulocytosis. Like older anticonvulsants, oxcarbazepine is being used to treat mood disorders.