Einführung

der menschliche Körper, ältere alternde Zellen müssen entfernt und durch jüngere, effizientere ersetzt werden. Im Mittelpunkt dieses Prozesses steht die Zellteilung, die nicht nur für die Erhaltung des physischen Körpers, sondern auch für die Sicherstellung der Genvererbung und der genetischen Vielfalt unerlässlich ist.

Ein Zustand des Flusses

Es ist ein weit verbreitetes Missverständnis, dass die Organe des Körpers nach ihrer Bildung statisch bleiben und sich mit zunehmendem Alter nur allmählich abnutzen. In Wirklichkeit befinden sich die meisten Gewebe, aus denen die Organe bestehen, in einem permanenten Flusszustand, da ältere Zellen kontinuierlich Apoptose (programmierter Zelltod) durchlaufen, bevor sie abgebaut und durch neue ersetzt werden (Elmore, 2007).

Im Zentrum dieses Prozesses des Zellersatzes steht die Zellteilung, die eine kontinuierliche Versorgung mit jungen ‚Tochterzellen‘ gewährleistet, um ihre abgenutzten ‚Eltern‘ zu ersetzen. Dieser Ersatz alternder Zellen stellt sicher, dass die Organe während unseres gesamten Lebens optimal funktionieren, obwohl der Alterungsprozess irgendwann seinen Tribut fordern wird.

Zellen in verschiedenen Teilen des Körpers werden mit unterschiedlichen Raten erneuert; Zum Beispiel teilen sich Epithelzellen und Neutrophile schnell, während sich Hepatozyten und Adipozyten langsam teilen. Es wird angenommen, dass einige Zelltypen, wie einige Neuronen und die Augenlinsenzellen, ein Leben lang halten. Dies bedeutet, dass verschiedene Gewebe und Organe unterschiedlich alt sind (Kasten 1).

Interphase

Zu jeder Zeit befinden sich die meisten Zellen im Körper nicht in einem aktiven Teilungszustand, sondern in Interphase – einem stabilen Zustand zwischen den Phasen der Zellteilung. Dies ist die Zeit, in der Zellen wachsen, reifen und ihre normalen physiologischen Funktionen ausführen. Eine typische menschliche Zelle verbringt etwa 95% ihrer Zeit in Interphase (Cooper und Hausman, 2015).

Während der Interphase hat der Zellkern aufgrund des Vorhandenseins von Chromatin ein körniges Aussehen (siehe Teil 1 für weitere Details). Zu diesem Zeitpunkt ist Desoxyribonukleinsäure (DNA) ziemlich locker angeordnet, ohne sichtbare Chromosomen in der Kernhülle. Kurz vor der Zellteilung findet die DNA–Replikation statt – so kann eine identische Kopie des genetischen Bauplans (Genoms) an die zukünftigen Tochterzellen weitergegeben werden.

DNA-Replikation

Der erste Artikel dieser Reihe untersuchte die Basenpaarung von Nukleotiden und beschrieb die komplementäre Natur der Purin- und Pyrimidinbasen (Knight und Andrade, 2018). Die DNA-Komplementärbasenpaarungsregel lautet:

• Adenin paart immer mit Thymin (A-T)
• Cytosin paart immer mit Guanin (C-G)

Diese komplementäre Basenpaarung bildet die Grundlage der DNA-Replikation während der Interphase.

Die DNA-Replikation beruht auf zwei zellulären Enzymen:

• Helikase – diese wickelt einen kleinen Teil der DNA-Doppelhelix ab, um sie einzelsträngig zu machen. Dieser Prozess wird oft als analog zum Rückgängigmachen eines Reißverschlusses beschrieben; Sobald die DNA einzelsträngig ist, werden die Nukleotidbasen des Elternstrangs freigelegt;
• DNA–Polymerase – dies füllt die freigelegten Lücken unter Verwendung der komplementären Basenpaarungsregeln. Das Ergebnis sind zwei neue DNA-Tochterstränge, die genetisch mit dem Elternstrang identisch sind.

Die DNA-Replikation wird oft als ’semi-konservativ‘ bezeichnet, da jede Tochter-DNA-Doppelhelix einen Strang hat, der von der ursprünglichen Elternhelix abgeleitet ist, und einen brandneuen Strang, der aus den Nukleotiden aufgebaut ist, die durch DNA-Polymerase in ihre komplementären Basenpaarungspositionen geschlitzt wurden (Abb. 1).

Der Prozess der DNA-Replikation ist unglaublich schnell und es treten häufig zufällige Fehler auf. DNA-Polymerasen haben eine Korrekturlesefähigkeit, die es ihnen ermöglicht, die neuen Tochterstränge auf Genauigkeit zu überprüfen und Fehler zu korrigieren (Reha-Krantz, 2010); Fehler werden jedoch manchmal übersehen, was möglicherweise zu genetischen Mutationen führt, die zu einer Vielzahl von Krankheiten führen können, einschließlich Malignität.

Mitose

Die Zellteilung erfolgt entweder durch Mitose oder Meiose. Mitose, oft als ’normale‘ Zellteilung bezeichnet, ist essentiell für das Wachstum und die Reparatur des menschlichen Körpers. Die meisten kernhaltigen menschlichen Zellen haben 46 Chromosomen, die während der Zellteilung sichtbar sind – dies wird als diploide Zahl bezeichnet (siehe Teil 1). Während der Mitose wird die diploide Zahl streng beibehalten, und sofern keine DNA-Replikationsfehler vorliegen, erhalten alle Tochterzellen ein DNA-Komplement, das mit dem ihrer Elternzellen identisch ist.

Die Mitose tritt in vier Stadien auf: Prophase, Metaphase, Anaphase und Telophase (Abb. 2).

Prophase

In der Prophase stoppt die normale Transkription und Translation der DNA, die für die Proteinsynthese erforderlich ist (siehe Teil 3), und die lose angeordnete DNA im Zellkern, die für die Interphase charakteristisch ist, wird durch Enzyme, einschließlich DNA-Polymerase-Topoisomerasen, fest aufgewickelt. Dies führt dazu, dass die DNA zu Chromosomen kondensiert (siehe Teil 1).

Das Auftreten von Chromosomen im Zellkern während der Prophase weist auf eine bevorstehende Zellteilung hin. In diesem Stadium, da die DNA bereits repliziert wurde, besteht jedes Chromosom aus zwei identischen Schwesterchromatiden (exakte Kopien des replizierten Chromosoms), die an einer zentralen Region, dem Zentromer, verbunden sind.

Die Kernmembran bricht allmählich zusammen und die Chromosomen schweben frei im Zytoplasma.

Metaphase

Zytoplasmatische Organellen, Zentriolen genannt, produzieren dünne kontraktile Spindeltubuli, die an jedem Chromosom an seinem Zentromer befestigt sind und ein Gerüst bilden. Die Zentriolen und Spindeltubuli manövrieren jedes Chromosom in die zentrale Region (Äquator) der Zelle.

Anaphase

Die Spindelröhrchen ziehen sich zusammen, wodurch jedes Chromatid von seiner identischen Schwester und zu entgegengesetzten Polen der Zelle gezogen wird.

Telophase

Die getrennten Chromatiden werden nun an den beiden gegenüberliegenden Polen der Zelle isoliert, wo sie zwei Sätze von jeweils 46 Chromosomen bilden. Neue Kernmembranen beginnen sich um jeden diploiden Chromosomensatz zu bilden. Das Zytoplasma zwischen den beiden neuen Kernen beginnt sich durch einen Prozess namens Zytokinese zu spalten, der schließlich zu einer vollständigen Trennung in zwei neue Zellen führt.Die Zytokinese stellt sicher, dass jede Tochterzelle einen Teil des Zytoplasmas einschließlich seiner essentiellen Organellen wie Mitochondrien und endoplasmatisches Retikulum erhält. Dies stellt sicher, dass jede neue Zelle über die intrazellulären Komponenten verfügt, um ihre eigenen Moleküle aufzubauen und den Zellstoffwechsel durchzuführen, sodass sie unabhängig wachsen, reifen und überleben kann.

Allmählich werden die Chromosomen in jedem Kern weniger deutlich, wenn sie sich entkondensieren, was zu einer weniger dicht angeordneten DNA führt. Das körnige Aussehen des Nukleoplasmas wird wiederhergestellt, was darauf hinweist, dass die Zelle zur Interphase zurückkehrt. Die in der locker angeordneten DNA im Zellkern kodierten Gensequenzen können nun frei in Ribonukleinsäure (RNA) transkribiert und schließlich in die Proteine übersetzt werden, die das Zellwachstum ermöglichen und den Zellstoffwechsel vorantreiben (siehe Teil 3).

Kontrolle der Mitose

Die Mitose wird über eine Reihe von Kontrollpunkten überwacht, die die genaue Koordination jedes Stadiums der Zellteilung sicherstellen. Leider kann der Zellteilungsprozess selbst bei strengen Qualitätskontrollmechanismen dysreguliert und unkontrolliert werden, was manchmal zu Malignität führt (British Society for Cell Biology).

Meiose

Die andere Art der Zellteilung, die Meiose, betrifft nur die Keimzellen in den Hoden und Eierstöcken. Es ist essentiell für die Bildung von Gameten – Spermatozoen und Eizellen – und ist verantwortlich für die Einführung genetischer Variabilität, indem es unser Gendeck mischt, um sicherzustellen, dass die von Spermatozoen und Eizellen getragenen Gene sehr variabel sind.

Während der Meiose wird die diploide Chromosomenzahl (46) halbiert, um sicherzustellen, dass Spermien und Eizellen die haploide Chromosomenzahl (23) haben, so dass während der Befruchtung, wenn ein haploides Spermium in eine haploide Eizelle eindringt, die diploide Zahl wiederhergestellt wird. Es stellt auch sicher, dass jeder Nachwuchs ungefähr die Hälfte seiner Gene von der Mutter und die Hälfte vom Vater erhält. Anders als bei der Mitose erhalten Tochterzellen kein identisches DNA-Komplement von ihren Elternzellen.

Die Meiose verläuft in zwei Phasen, der Meiose I (Bild 3) und der Meiose II (Bild 4), die jeweils vier Phasen umfassen (Prophase, Metaphase, Anaphase und Telophase).

Meiose I

Prophase I. Wie bei der Mitose erfolgt die DNA-Replikation während der Interphase, so dass zu Beginn der Prophase I jedes Chromosom aus zwei identischen Chromatiden besteht. In jedem der 23 Chromosomenpaare in unseren Zellen stammt ein Chromosom von der Mutter und eines vom Vater. Diese homologen Chromosomen paaren sich sehr eng, So dass Segmente benachbarter Schwesterchromatiden in einem als Crossing Over bezeichneten Prozess ausgetauscht werden können. Während der Kreuzung werden Abschnitte von mütterlichen und väterlichen Chromosomen geschnitten, ausgetauscht und an Ort und Stelle gespleißt, wobei die resultierenden neuen Chromosomen unterschiedliche Sortimente von Genen aufweisen. Dieser Prozess sorgt für genetische Variation und ist maßgeblich für die genetische und physische Vielfalt in der Bevölkerung verantwortlich. Nach dem Überqueren bricht die Kernhülle allmählich zusammen und lässt die Chromosomen im Zytoplasma hängen.

Metaphase I. Spindelröhrchen bilden sich und heften sich an den Chromosomen an ihren Zentromeren an. Die Chromosomen werden in den zentralen Bereich der Zelle (Äquator) manövriert.

Anaphase I. Die Spindelröhrchen ziehen sich zusammen und ziehen jedes Mitglied jedes homologen Chromosomenpaares zu entgegengesetzten Polen in der Zelle auseinander. Die Anordnung der mütterlichen und väterlichen Chromosomen während der Metaphase I und ihre anschließende Segregation während der Anaphase I ist völlig zufällig. Dieses unabhängige Chromosomensortiment stellt sicher, dass Spermatozoen und Eizellen eine gute Mischung aus mütterlichen und väterlichen Chromosomen erhalten.

Telophase I. Die Anzahl der Chromosomen an jedem Pol der Zelle wurde von 46 (diploide Zahl) auf 23 (haploide Zahl) halbiert. Um jeden haploiden Chromosomensatz bildet sich allmählich eine neue Kernmembran, und die Zytokinese führt zur Spaltung des Zytoplasmas. Dadurch entstehen schließlich zwei neue haploide Tochterzellen.

Meiose II

Jede neue haploide Tochterzelle durchläuft nun eine zweite Phase der Zellteilung, die Meiose II (Abb. 4). Die Stadien der Meiose II sind in vielerlei Hinsicht identisch mit denen der Mitose:

• Prophase II – Die Kernmembran bricht zusammen und lässt die Chromosomen im Zytoplasma hängen;
• Metaphase II – die Spindeltubuli bilden sich, heften sich an das Zentromer jedes Chromosoms und manövrieren die Chromosomen in die Äquatorregion;
• Anaphase II – Die Spindeltubuli ziehen sich zusammen und ziehen jedes Chromatid von seinem Schwesterchromatid zu den entgegengesetzten Polen der Zelle;
• Telophase II – Eine neue Kernhülle bildet sich um jeder haploide Chromosomensatz und die Zytokinese führen zur Spaltung der Zelle; dadurch entstehen zwei neue haploide Tochterzellen.

Gametenbildung

Bei Männern werden Spermatozoen in den Samenkanälchen der Hoden gebildet. Die Keimzellen in den Hoden (Spermatogonien) führen zu diploiden primären Spermatozyten, die dann einer Meiose unterzogen werden, die zu vier haploiden Spermatozoen führt. Erwachsene Männer produzieren eine große Anzahl von Spermatozoen mit einer Rate von 80-300 Millionen pro Tag.

Die Anzahl der Eizellen, die von Frauen während ihrer reproduktiven Jahre produziert werden, ist signifikant niedriger. Aus den Keimzellen der Eierstöcke (Oogonien) entstehen diploide primäre Eizellen, die dann einer Meiose unterzogen werden, um haploide Eizellen (Oozyten) zu bilden. Rund zwei Millionen Eizellen sind bei der Geburt vorhanden, aber die meisten von ihnen degenerieren mit zunehmendem Alter. Dies bedeutet, dass eine Frau während ihrer fruchtbaren Jahre im Durchschnitt nur etwa 400 lebensfähige Eizellen freisetzt (VanPutte et al., 2017).

Nondisjunction

Die Schlüsselfunktion der Meiose besteht darin, Gameten zu erzeugen, die die haploide Anzahl von 23 Chromosomen aufweisen. Mit zunehmendem Alter wird die Trennung von homologen Chromosomen, die während der Meiose auftritt, weniger effizient, was bedeutet, dass zusätzliche Chromosomen in die Gameten übertragen werden können. Dieses Phänomen wird nondisjunction genannt.Nichtdisjunktion führt häufig dazu, dass die Eizellen älterer Frauen eine zusätzliche Kopie von Chromosom 21 haben. Wenn eine Samenzelle eine solche Eizelle befruchtet, liefert sie ihre eigene Kopie von Chromosom 21, was zu Trisomie 21 und einem Baby mit Down-Syndrom führt (siehe Teil 1).Obwohl das Alter der Mutter häufig als Hauptrisikofaktor für die Geburt eines Kindes mit einer Chromosomenstörung angegeben wird, ist inzwischen anerkannt, dass das Down-Syndrom und andere Beispiele für Aneuploidie (zusätzliche oder fehlende Chromosomen) auch routinemäßig als Folge einer Nichtdisjuktion während der Bildung von Samenzellen auftreten.Obwohl das Alter der Mutter häufig als Hauptrisikofaktor für ein Baby mit Down-Syndrom oder anderen Arten von Aneuploidie genannt wird, wissen wir jetzt, dass auch das Alter des Vaters ein Risikofaktor ist, da diese genetischen Bedingungen auch als Folge einer Nicht-Disjunktion während der Bildung von Samenzellen auftreten (US National Down Syndrome Society). Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass etwa 90% der Fälle von Trisomie 21 auf eine zusätzliche Kopie von Chromosom 21 in der Eizelle, etwa 4% auf eine zusätzliche Kopie im Spermatozoon und die restlichen Fälle auf Fehler bei der Zellteilung während der pränatalen Entwicklung zurückzuführen sind (US National Institute of Child Health and Human Development).

Fazit

Gene sind die Grundeinheiten der Vererbung. Die Kreuzung von Chromosomen während der Meiose und das unabhängige Sortiment von Chromosomen stellt sicher, dass Spermatozoen und Eizellen eine zufällige Kombination von Genen haben, die von der Mutter und dem Vater geerbt wurden. Dies garantiert genetische Vielfalt. Gene kodieren letztendlich Informationen für den Aufbau der Proteine, die unseren Körper aufbauen, und der Enzyme, die unsere Biochemie steuern. In Teil 3 wird die Translation von DNA-Sequenzen in Proteine untersucht.

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