Ataxie

Ataxie ist definiert als mangelnde Bewegungskoordination (unregelmäßiger Bewegungs- oder Haltungscharakter, Dysmetrie, Dyssynergie, Dysdiadochokinesie, Dysartrie, okulomotorische Störungen). Hereditäre Ataxie resultiert aus einer Neurodegeneration des Rückenmarks (Friedreich–Ataxie) oder des Kleinhirns (Ataxie–Teleangiektasie, Niemann-Pick-Krankheit, Marinesco-Sjögren-Syndrom), wobei die meisten Fälle beides in gewissem Maße aufweisen (spinocerebelläre Ataxie) . Gangataxie kann auch sekundär zu peripheren sensorischen Dysfunktionen sein . Zerebelläre Ataxie tritt häufig bei neurodegenerativen und erblichen Stoffwechselstörungen auf.Die vererbten zerebellären Ataxien (CAs) sind eine genetisch heterogene Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen, die mindestens 37 autosomal dominante CAs, mehr als 20 autosomal rezessive CAs, X-chromosomale Ataxien und verschiedene Formen von Ataxie im Zusammenhang mit mitochondrialen Defekten umfasst . Es wurden verschiedene Mutationstypen identifiziert – Wiederholungsexpansionen in kodierenden (CAG—Polyglutamin) oder nicht kodierenden (CTG, CAG, TGGAA, ATTCT, GGCCTG) Teilen von Genen, Missense-Mutationen, Deletionen, Duplikationen sowie Spleiß- und Trunkierungsmutationen . Ursächliche Mutationen für Kleinhirnatrophie und Ataxie wurden in mehr als 150 Genen gefunden . Das vererbte CAs kann als isoliertes Kleinhirnsyndrom auftreten oder mit einem Spektrum neurologischer Symptome assoziiert sein (pyramidales oder extrapyramidales Syndrom, periphere Neuropathie, kognitive Dysfunktion, Krampfanfälle) .

Ataxie kann auch vererbte Stoffwechselstörungen begleiten (z. B. Niemann Pick Typ C, Wilson-Krankheit, Refsum-Krankheit, angeborene Störungen der Glykosylierung) . Ataxie-Teleangiektasie wird durch einen Defekt im ATM-Gen verursacht, das ein Protein codiert, das DNA-Doppelstrangbrüche detektiert und für die DNA-Reparatur verantwortlich ist. ATM ist ein riesiges Gen mit 66 Exons. Aufgrund der überlappenden Phänotypen ist die geeignete Diagnose einer ataxiebedingten Erkrankung schwierig. NGS ist ein leistungsfähiges Diagnosewerkzeug für neurologische Erkrankungen mit begleitender Ataxie; es hat jedoch Einschränkungen aufgrund seiner schlechten Fähigkeit, repetitive DNA-Erweiterungen wie die Polyglutamin-Wiederholungen, die bei spinocerebellären Ataxien üblich sind, zu sequenzieren . Zur Veranschaulichung wird die Friedreich-Ataxie durch erweiterte GAA-Wiederholungen im ersten Intron des FXN-Gens verursacht, das sich auf Chromosom 9 befindet und für das Protein Frataxin kodiert. Die Mutation verursacht Gen-Silencing und führt zu Frataxin funktionellen Mangel. Solche Wiederholungsexpansionen können leicht mit Standard-PCR-Methoden getestet werden. Németh et al. verwendete NGS zur Diagnose von 50 Patienten mit Ataxie, die zuvor nicht diagnostiziert worden waren . Die exonischen und 25-bp intronischen flankierenden Sequenzen von 118 Genen wurden ausgewählt. Die Erkennungsrate betrug 18% und variierte von 8,3% bei Patienten mit einer progressiven Störung im Erwachsenenalter bis zu 40% bei Patienten mit einem Beginn im Kindes- oder Jugendalter . Die nicht diagnostizierte Gruppe umfasste Patienten mit CNVs und größeren Deletionen / Insertionen . In: Ohba et al. WES an 25 Patienten aus 23 Familien mit Kleinhirn- und / oder Vermisatrophie unbekannter Herkunft durchgeführt . Sie identifizierten 15 pathologische Mutationen in sieben Genen in neun Familien. Ein atypischer milder Phänotyp des Zellweger-Syndroms ohne Anomalien der weißen Substanz, verursacht durch PEX16-Mutationen, wurde bei einem Patienten berichtet . Lines et al. führte WES an drei erwachsenen Geschwistern mit langsam fortschreitender, juveniler Kleinhirnatrophie und Ataxie durch, begleitet von geistiger Behinderung, Hörverlust, Hypogonadismus, und demyelinisierende sensomotorische Neuropathie . Der Verlauf dieser Krankheit ist in der Regel schwerwiegend und beginnt im Säuglingsalter. Die Erhöhung sehr langkettiger Fettsäuren ist ein sehr charakteristisches Merkmal dieser Störung. Bei den untersuchten Patienten wurden heterozygote ursächliche Mutationen in HSD17B4, die für peroxisomales D-bifunktionelles Protein kodieren, von WES identifiziert . Die obigen Berichte belegen, dass NGS eine Methode der Wahl für neurometabolische Erkrankungen mit atypischem Verlauf ist. Die Auswahl eines großen Panels von Genen und WES oder sogar WGS bei Ataxien unbekannter Herkunft ist jedoch gerechtfertigt .

Die meisten autosomal dominanten Ataxien gehören zur Gruppe der spinocerebellären Ataxien (SCAs) und episodischen Ataxien. SCAs sind klinisch und genetisch heterogen. Ein gemeinsames Merkmal ist die Dysfunktion des Kleinhirns . Die Klassifizierung von SCAs basiert auf genetischen Befunden (SCA1 bis SCA38 mit den Nummern 9 und 24). Andere autosomal dominante Erkrankungen mit Ataxie sind dentatorubropallidoluysische Atrophie, verschwindende weiße Substanz, Alexander-Krankheit und Huntington-Krankheit. SCA35 war die erste dominante Ataxie, die durch WES identifiziert wurde. Missense-Mutationen im zerebralen Transglutaminase-Gen (TGM6) wurden in zwei Familien berichtet . Autosomal recessive CAs include Friedreich ataxia, ataxia–telangiectasia, Wilson disease, ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinemia, ataxia with oculomotor apraxia (AOA1 and AOA2), spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, spinocerebellar ataxia with epilepsy, ataxia associated with coenzyme Q10 deficiency, ataxia in lysosomal storage disorders, CDG1A, and Niemann–Pick type C disease.

In countries where large families are rare, autosomal recessive CAs often present as sporadic cases . Der gleiche Phänotyp der autosomal-rezessiven (AR) zerebellären Ataxie kann auf verschiedene Varianten zurückzuführen sein; Andererseits können Mutationen im selben AR-CA-Gen für unterschiedliche Phänotypen verantwortlich sein; Beide Bedingungen verursachen diagnostische Schwierigkeiten . Durch die Kombination von SNP-Array-basierter Verknüpfungsanalyse und gezielter Resequenzierung relevanter Sequenzen im Verknüpfungsintervall unter Verwendung von NGS, Vermeer et al. identifizierte eine Mutation im ANO10-Gen bei Patienten mit AR CA, Downbeat-Nystagmus und Beteiligung von unteren Motoneuronen . In: Doi et al., unter Verwendung von WES, identifizierte eine homozygote Missense-Mutation in SYT14, die Synaptotagmin XIV bei zwei Patienten mit AR CA. Sie analysierten auch die Expression von SYT14-mRNA im menschlichen fetalen und adulten Hirngewebe und zeigten, dass SYT14 in Purkinje-Zellen des Kleinhirns lokalisiert ist . Darüber hinaus ermöglichte WES die Identifizierung einer STUB1-Mutation bei zwei Patienten mit Gordon—Holmes-Syndrom – einer seltenen neurodegenerativen Erkrankung mit Ataxie und Hypogonadismus . Bisher wurde diese Störung mit einer Mutation im E3-Ligase-Gen RNF216 und im Deubiquitinase-Gen OTUD4 in Verbindung gebracht. Diese Autoren zeigten, dass die STUB1-Mutation einen Funktionsverlust des CHIPS (C-Terminus des HSC70-wechselwirkenden Proteins) verursacht, der als molekulares Cochaperon, autonomes Chaperon und Ubiquitin-E3-Ligase wirkt . Vier Forschungsgruppen fanden 11 Varianten in Familien mit AR CA mit und ohne hormonelle Störungen . Diese Studien zeigen eine signifikante Rolle für WES beim Verständnis der Pathomechanismen der Neurodegeneration.

Ataxie kann auch mit bestimmten X-chromosomalen Störungen assoziiert sein. Diese Gruppe umfasst das Fragile X-Syndrom, das Tremor-Ataxie-Syndrom und die Adrenomyeloneuropathie .Die häufigsten Ataxien, die mit mitochondrialen DNA-Mutationen assoziiert sind, sind mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliche Episoden; myoklonische Epilepsie mit zerlumpten roten Fasern; Neuropathie, Ataxie und Retinitis pigmentosa; und Kearns-Sayre-Syndrome. Eine der häufigsten mitochondrialen Erkrankungen mit Ataxie der ersten Lebensjahre ist das Leigh-Syndrom. Die genetische Heterogenität beim Leigh-Syndrom umfasst Untereinheiten des mitochondrialen Elektronentransportkettenkomplexes, SURF1-Mutation, Defizite im Coenzym Q10- und Pyruvatdehydrogenase-Komplex (OMIM 256000) und Leigh-ähnliches Syndrom mit SERAC1-Mutation (OMIM 614739).

Nach den obigen Erkenntnissen ist die Auswahl eines Genpanels für die gezielte Sequenzierung bei Ataxien aufgrund ihrer Heterogenität nicht einfach. Darüber hinaus überprüft NGS nicht auf Trinukleotid-Wiederholungsexpansionen, die der Mehrheit von SCAs, autosomal-rezessiver Friedreich-Ataxie und einer Vielzahl anderer erblicher Formen von zugrunde liegen Ataxie. Zweifellos sollte ein NGS-Panel Stoffwechselerkrankungen mit Ataxie, Mitochondrienerkrankungen und im Kleinhirn exprimierte Gene umfassen. Richtlinien für Gentests für Patienten mit Ataxie wurden von der European Federation of Neurological Societies vorgeschlagen .