Sein erster öffentlicher Auftritt in einem Nachtclub wurde von Discjockey Eliel Lind Osorio begleitet. Danach erschien er regelmäßig auf Compilation-Alben von beliebten DJs und Produzenten wie Luny Tunes, Noriega und DJ Eric. Er arbeitete auch als Backup-Sänger für das Duo Héctor & Tito. Eines der Mitglieder, Héctor Delgado, half ihm bei der Produktion seines ersten Solo-Álbums.
Omars Karriere wurde mit der Veröffentlichung seines ersten Studioalbums, The Last Don with Frankie Needles, berühmt. Sowohl die Studio-Version als auch die Live-Edition wurden von der Recording Industry Association of America mit Platin ausgezeichnet. Weltweit hat sich The Last Don: Live laut seiner offiziellen Website über eine Million Mal verkauft. Er erhielt Auszeichnungen für Latin Pop Album des Jahres und New Artist & Latin Rap / Hip-Hop-Album des Jahres von den Billboard Latin Music Awards im Jahr 2003. The Last Don: Live wurde auch für Urban Music Album bei den Latin Grammy Awards 2005 nominiert.Omars Album King of Kings vom Mai 2006 wurde mit seinem Debüt auf Platz 1 der Latin Sales Charts und Platz 1 der Billboard Latin Rhythm Radio Charts mit seiner Single „Angelito“ zur bestplatzierten Reggaeton-LP der Geschichte in den Top 10 der US-Charts. Omar konnte auch den Verkaufsrekord im Virgin Music Store von Disney World übertreffen, der zuvor von Popstar Britney Spears aufgestellt worden war.Mit dem höchsten Charting-Debüt eines Reggaeton-Künstlers stieg Omars King of Kings mit 74.000 Schlägen auf Platz 7 ein. Im April 2007 erhielt Don Omar den Billboard Latin Music Award für das Reggaeton-Album des Jahres für King of Kings. Billboard erkannte an, dass King of Kings das erfolgreichste Album des Jahrzehnts in Lateinamerika war und nicht nur das erfolgreichste in der Geschichte des Reggaeton-Genres war. Billboard schätzte, dass sich das Album bis Ende 2009 über 4,1 Millionen Mal verkaufte.Omar nahm an der Präsentation von Gilberto Santa Rosa bei einer Veranstaltung mit dem Titel „Concierto del Amor“ teil, die am 9. Februar 2008 im Madison Square Garden stattfand. Er schloss die Veranstaltung und spielte Reggaeton-Themen mit Frankie Needles.
Omars drittes Studioalbum, iDon, wurde am 28.April 2009 veröffentlicht. Dieses Album wurde über 2,5 Millionen Mal verkauft. „Virtual Diva“ wurde zum gefragtesten Song bei lateinamerikanischen Radiosendern. Die zweite offizielle Single mit dem Titel „Sexy Robotica“ wurde am 6. Juli 2009 veröffentlicht.Das Album Don Omar Presents: Meet The Orphans wurde am 16.November 2010 veröffentlicht. Das Album zeigt die Künstler unter Don Omars Orfanato Music Group Label und andere Reggaeton-Künstler. Das Album enthält die Promotion-Single „Hasta Abajo“ und die Lead-Single des Albums „Danza Kuduro“ mit dem portugiesisch-französischen Sänger Lucenzo sowie Kollaborationen von Künstlern der Orfanato Music Group, darunter Kendo Kaponi, Syko, Plan B, Zion & Lennox, Yaga & Mackie und Danny Fornaris. „Danza Kuduro“ erscheint auf dem Fast Five Soundtrack und ist das Lied, das am Ende des Films gespielt wird. Er ist bei VI Music und Machete Music über Universal Music Latino unter Vertrag, Das Álbum wurde über 3 Millionen Mal verkauft.
Das Album Don Omar präsentiert MTO2: Die neue Generation wurde am 1. Mai 2012 veröffentlicht. Das Album enthält neu signierte Orfanato-Musikgruppe Natti Natasha sowie viele andere signierte Künstler und andere Reggaeton-Künstler wie Zion Y Lennox. Das Album enthält die Singles „Hasta Que Salga El Sol“, die bei den Latin Grammy Awards 2012 als bester urbaner Song ausgezeichnet wurden, und „Dutty Love“ mit Natti Natasha, das ebenfalls nominiert wurde. Das Album enthält auch Kollaborationen mit Juan Magan, Mims, Syko, Vinny el Vendito und Yunel Cruz. Das Album wurde gut aufgenommen, da es den Preis für das beste Urban Music Album bei den Latin Grammy Awards 2012 gewann.Nach einer jahrzehntelangen Rivalitätsfehde mit seinem Künstlerkollegen Daddy Yankee um den Titel „King of Reggaeton“ kündigten Daddy Yankee und Don Omar Anfang 2016 auf einer Billboard-Pressekonferenz an, dass sie gemeinsam auf der Bühne einer Konzertreihe namens Kingdom World Tour auftreten würden. Die Tourankündigung ließ viele Fans ungläubig zurück und war in Städten wie Las Vegas, Orlando, Los Angeles und New York innerhalb von Minuten ausverkauft. Über die Tour und seine Rivalität mit Daddy Yankee, Don Omar sagte: „Lassen Sie mich klarstellen: Ich bin nicht sein bester Freund, und er ist nicht mein bester Freund, aber wir respektieren uns. Dieser Wunsch, der Beste zu sein, hat uns dazu gebracht, besser zu werden.”