Das größte Organ des Körpers scheint kaum mehr als zelluläres Packpapier zu sein, aber die Haut hat Rollen, die von der Abwehr von Mikroorganismen bis zur Regulierung der Körpertemperatur reichen. Es hat auch einen erheblichen Fehler: Stark geschädigte Haut kann heilen, aber sie kann sich nicht regenerieren. Stattdessen bildet es Narben. Diese Markierungen sind nicht nur kosmetische Defekte. Narbengewebe kann die Bewegung einer Person hemmen und aufgrund fehlender Schweißdrüsen verhindern, dass sich der Körper abkühlt. Obwohl Narben dicker als normale Haut zu sein scheinen, ist das Gewebe tatsächlich schwächer.

Narben scheinen ein unvermeidlicher Teil des Menschseins zu sein. Aber vor drei Jahrzehnten wurde klar, dass die jüngsten Patienten keine Narben haben. Als Michael Harrison, ein Kinderchirurg an der University of California, San Francisco, begann, die ersten Operationen an Föten durchzuführen, bemerkte er etwas Merkwürdiges an den überlebenden Babys. Einschnitte, die er im Mutterleib in sie gemacht hatte, schienen ohne Narben zu heilen.

Harrison bat Michael Longaker, einen Postdoktoranden in seinem Labor, das Phänomen zu untersuchen. Longaker war skeptisch. Weil sein Chef der einzige Arzt war, der fetale Operationen durchführte, sagt er: „Meine erste Reaktion war:‘Meine Güte, das scheint kein großes Gesundheitsproblem zu sein, weil du der einzige bist, der Wunden macht.“ Aber es dauerte nicht lange, bis Longaker die möglichen Implikationen verstand: Indem er entschlüsselte, was dies in der Gebärmutterheilung antreibt, könnte er Wege finden, narbenfreie Heilung außerhalb des Mutterleibs zu bewirken. „Aus meinem ersten Jahr im Labor wurden vier“, sagt Longaker. „Ich war besessen von Narben.“

Longaker, jetzt plastischer Chirurg mit Schwerpunkt regenerative Medizin an der Stanford University in Kalifornien, hat das Rätsel noch nicht vollständig gelöst. Andere Forscher auch nicht. Obwohl viele Studien wertvolle Einblicke in das Auftreten von Narben gegeben haben, haben sie nur wenige klinisch nützliche Behandlungen erbracht. „Es gab einige Verbesserungen“, sagt Stephen Badylak, stellvertretender Direktor des McGowan Institute for Regenerative Medicine an der Universität von Pittsburgh in Pennsylvania. Aber es ist immer noch weit von den Erwartungen entfernt, die durch den Hype der Arbeit, die in den 1980er Jahren begann, geweckt wurden.Dennoch sind viele Forscher vorsichtig optimistisch, dass ein besseres Verständnis der Mechanismen, die zur Narbenbildung führen, den Weg für innovative Strategien ebnen wird, um die Bildung von Narbengewebe zu reduzieren. Im September genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration die erste Behandlung mit einer Sprühhaut, und zahlreiche andere hautheilende Produkte befinden sich in klinischen Studien. Das Feld der Hautregeneration bewegt sich in eine andere Richtung, sagt Badylak. Anstatt die Haut in Petrischalen im Labor wachsen zu lassen und sie dann auf Menschen zu verpflanzen, nutzen Forscher den Körper als Bioreaktor und ermutigen die Haut, das zu tun, was sie während der fetalen Entwicklung getan hat — sich zu regenerieren. Sie wollen mehr darüber erfahren, wie Narbenbildung auftritt und wie sie gestoppt werden kann.

Evolutionärer Vorteil

Schneiden Sie die Haut ab und sie blutet. Und dann wird es heilen. Anfänglich bildet sich ein Gerinnsel, um den Blutfluss zu stabilisieren, was eine massive Entzündungsreaktion auslöst. Immunzellen überfluten die Region, um Bakterien und Ablagerungen zu entfernen, während sich Zellen, die Keratinozyten in der äußeren Hautschicht genannt werden, schnell teilen, um die Wunde zu schließen und Infektionen zu verhindern. Als nächstes beginnt sich die Wunde zu füllen. Spindelförmige Zellen, die als Fibroblasten bekannt sind, wandern in den beschädigten Bereich und produzieren Kollagen und andere Proteine, die dem Gewebe Struktur verleihen. Innerhalb von drei Wochen nach der Verletzung ist die Wunde verheilt.

Aber solch eine schnelle Heilung hat einen großen Nachteil. Diese schnellen Reparaturen führen oft zu Narben, besonders wenn die Wunde tief ist. In gesunder Haut bilden Kollagenfasern ein Gitter. Aber während der Wundheilung legen Fibroblasten Kollagenfasern parallel zueinander ab, wodurch steifes und schwaches Gewebe entsteht. Das liegt daran, dass die Evolution Geschwindigkeit über Perfektion gewählt hat: Vor der Entdeckung von Antibiotika hätte eine langsame Heilung wahrscheinlich bedeutet, eine Infektion zu bekommen oder längere Blutungen zu erleiden. „Es ist wirklich eine Frage des Überlebens gegen Ästhetik“, sagt Jeff Biernaskie, Stammzellbiologe an der Universität von Calgary in Alberta, Kanada.

Wenn solche Reparaturen an der Haut klein sind, stellen sie kein großes Problem dar. Aber große Narben können lebensverändernd sein. Narbengewebe „hat nicht die Dehnung und Beweglichkeit und den Bewegungsumfang, den normale Haut hat“, sagt Angela Gibson, eine Brandchirurgin, die Wundheilung an der University of Wisconsin School of Medicine und Public Health in Madison studiert. Das kann besonders problematisch sein, wenn Narben Gelenke bedecken. Stellen Sie sich vor, Gibson sagt, nicht in der Lage zu sein, eine Gabel zu halten oder die Arme zu heben, um Ihre Haare zu waschen.

Aber Narben sind möglicherweise nicht unvermeidlich. Fetale Haut beginnt erst spät in der Schwangerschaft zu narben, was darauf hindeutet, dass die menschliche Haut zumindest einige regenerative Fähigkeiten besitzt. Alles, was Sie tun müssen, ist herauszufinden, wie Sie sie entsperren können.

Fetale Fibroblasten

Fetale Wunden sind nicht die einzigen Wunden, die gegen Narbenbildung resistent sind. Thomas Leung, ein Dermatologe an der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania in Philadelphia, bemerkte, dass ältere Menschen oft dünnere Narben entwickeln als jüngere Erwachsene. Um zu verstehen, warum, wandte sich Leung an Mäuse. Er und seine Kollegen verglichen die Wundheilung bei jungen und alten Mäusen, indem sie Löcher in die Ohren der Nagetiere stanzten1. Bei einmonatigen Tieren heilten solche Wunden mit einer dicken Narbe und schlossen sich nie vollständig – ähnlich wie Ohrlöcher bei Menschen, sagt Leung. Bei 18 Monate alten Mäusen, die in etwa 65-jährigen Menschen entsprechen, dauerte die Heilung länger, aber die Löcher schlossen sich vollständig und mit weniger Narben. Die gleichen Beobachtungen galten für Wunden auf dem Rücken der Mäuse.

Leung und seine Kollegen fragten sich, ob ein Bestandteil des Blutes junger Mäuse die Narbenbildung fördert. Um die Idee zu testen, schlossen sie alte und junge Mäuse zusammen und gaben ihnen durch eine Operationstechnik namens Parabiose ein gemeinsames Kreislaufsystem. Das Team fand heraus, dass die Exposition gegenüber dem Blut junger Tiere Wunden bei älteren Mäusen zu Narben verursacht1. Weitere Experimente ergaben den wahrscheinlichen Schuldigen: Cxcl12, ein Gen, das für ein Protein namens Stromal Cell-derived Factor 1 (SDF1) kodiert. Als das Team SDF1 ausschaltete, heilten sogar Wunden bei jungen Tieren mit minimaler Narbenbildung. Diese Entdeckung legt einen Weg zur narbenfreien Wundheilung beim Menschen nahe: die Unterdrückung der Aktivität von CXCL12.Tatsächlich gibt es bereits ein Medikament auf dem Markt, das den SDF1—Signalweg stört – Plerixafor. Das Medikament wird verwendet, um Stammzellen aus dem Knochenmark bei Menschen mit bestimmten Krebsarten zu mobilisieren. Leung und seine Kollegen hoffen, in einer klinischen Studie zu testen, ob Plerixafor das Wiederauftreten von Keloiden — dicke, erhabene Narben, die dazu neigen, weiter zu wachsen — minimieren kann. Das Team untersucht auch, wie SDF1 die anfängliche Narbenbildung fördert.

Narbenbildung ist ein komplexer Prozess, und SDF1 ist nur ein Teil der Geschichte. Fibroblasten sind ein weiterer prominenter Akteur. Diese Zellen wurden lange Zeit für Narbengewebe verantwortlich gemacht. „Wir hatten diese Annahme, dass Fibroblasten alle gleich sind“, sagt Biernaskie. Aber die Forschung in den letzten fünf Jahren hat gezeigt, dass Fibroblasten eine vielfältige Gruppe von Zellen umfassen, und dass einige scheinen eine größere Rolle bei der Narbenbildung zu haben als andere.Im Jahr 2015 führten Longaker und seine Kollegen eine Bestandsaufnahme der Fibroblasten auf der Haut des Rückens einer Maus durch2. Als sie eine Wunde auf dem Rücken erzeugten, fanden sie heraus, dass nur eine von zwei Linien des Fibroblasten—exprimierenden Homeobox-Proteins engrailed—1 – für die Bildung des meisten Narbengewebes verantwortlich war. Und als das Team diese Zellen in Mäusen deaktivierte, heilten Wunden langsamer, bildeten aber auch weniger Narbengewebe, ähnlich wie bei Mäusen, denen SDF1 fehlt. Longaker glaubt, dass, wenn er und andere Forscher einen Weg finden können, die gleichen Fibroblasten bei Menschen zu identifizieren und zu blockieren, es möglich sein könnte, die Wundheilung zu veranlassen, einem regenerativeren Weg zu folgen. „Ich wäre enttäuscht, wenn wir in den nächsten fünf bis sieben Jahren so etwas beim Menschen nicht machen würden“, sagt er.Obwohl einige Fibroblasten klare Treiber der Narbenbildung sind, legen andere Forschungsergebnisse nahe, dass Fibroblasten auch zur regenerativen Heilung beitragen. Vor etwa einem Jahrzehnt versuchten George Cotsarelis, Dermatologe an der Perelman School of Medicine, und seine Kollegen, ein Mausmodell zu entwickeln, um die Rolle von Stammzellen in Haarfollikeln zu verstehen. Wissenschaftler hatten lange gedacht, dass, wenn ein erwachsener Haarfollikel verloren geht, er für immer verschwunden ist. Aber dann bemerkte das Team etwas Seltsames: Als sie eine große Wunde auf dem Rücken einer genetisch normalen Maus machten, wuchsen Haare in der Mitte der Wunde3.Noch seltsamer schien die Haut um die Haarfollikel herum normal zu sein, und darunter bildete sich eine Fettschicht — etwas, das normalerweise nicht unter Narbengewebe auftritt. Im Jahr 2017 zeigte ein Team unter der Leitung von Cotsarelis an Mäusen, dass neue Haarfollikel Wachstumsfaktoren absondern, die als knochenmorphogenetische Proteine (BMPs) bezeichnet werden und Fibroblasten in Fettzellen umwandeln können4. „Der wirklich coole Teil“, sagt Costarelis, ist, dass „sobald Sie einen Haarfollikel bekommen, es die Haut irgendwie normalisiert“.

Menschliche Fibroblasten scheinen auch in der Lage zu sein, den Sprung vom Fibroblasten zum Fett zu schaffen. Als das Team solche Zellen aus einer Keloidnarbe nahm und sie einem BMP aussetzte oder sie in der Nähe eines BMP-sekretierenden Haarfollikels platzierte, verwandelten sie sich ebenfalls in Fettzellen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass es möglich sein könnte, verletzte Haut eher zur Regeneration als zur Narbenbildung anzuregen. Die Übersetzung der Arbeit in ein Behandlungsprotokoll bereitet jedoch erhebliche Schwierigkeiten, sagt Cotsarelis. Für die Regeneration der Haut müssen die richtigen Signale zur richtigen Zeit und in der richtigen Dosis abgegeben werden. Zum Beispiel „Wenn sich Haarfollikel bilden, wird ihr Abstand durch Gradienten von Wachstumsfaktoren bestimmt“, sagt er. Das Ändern dieser Gradienten, auch nur geringfügig, kann das Follikelmuster oder sogar die Funktion verändern. „Präzision ist wirklich gefragt“, sagt er.

Ein perfekteres Modell

Die Mäuse, an denen die meisten Forschungen zur Wundheilung durchgeführt werden, unterscheiden sich in wichtigen Punkten von Menschen. Ihre Haut ist locker, während die des Menschen eng ist. Darüber hinaus heilen Mauswunden durch Kontraktion: Solche Wunden ziehen sich zusammen, anstatt sich auszufüllen. „Ich weiß nicht, wie man überhaupt anfangen kann zu glauben, man könnte dort etwas testen und es dann auf den Menschen übertragen“, sagt Gibson.Auf der Suche nach einem besseren Modell reiste Ashley Seifert, Entwicklungs— und Regenerationsbiologin an der University of Kentucky in Lexington, 2009 nach Kenia und begann, afrikanische Stachelmäuse (Acomys kempi und Acomys percivali) zu untersuchen – Arten mit einem einzigartigen Abwehrmechanismus. Da ihre Haut leicht reißt, können diese Mäuse den Kiefern von Raubtieren entkommen. Seifert erwartete, dass solche Mäuse schnelle Wundreparaturprozesse oder Möglichkeiten zur Verhinderung einer Infektion hatten. Aber was er und seine Kollegen fanden, war viel faszinierender: Stachelige Mauswunden heilen relativ narbenfrei5.

Die stachelige Maus ist eines von nur wenigen Säugetiermodellen der Hautregeneration. Aber solche Mäuse bieten einen vergleichenden Rahmen. Seifert kann ein Loch in das Ohr einer stacheligen Maus stanzen, die sich regeneriert, und ein anderes in das Ohr einer herkömmlichen Labormaus, die dies nicht tut, und dann bewerten, wie sich der Heilungsprozess unterscheidet. Sein Team beginnt nun, diese Unterschiede zu definieren.

Einige scheinen das Immunsystem zu involvieren. Forscher neigen dazu, Entzündungen als Hindernis für die regenerative Heilung zu betrachten. Dementsprechend könnte der Unterschied zwischen der Narbenbildung bei Erwachsenen und dem Fötus darin bestehen, dass Erwachsene nach einer Verletzung eine starke Entzündungsreaktion zeigen, während dies bei einem Fötus nicht der Fall ist. Ein Zusammenhang zwischen Entzündung und Regeneration war jedoch schwer herzustellen. Bemühungen, die Narbenbildung durch Unterdrückung von Entzündungen zu verhindern, sind nicht ausgeblieben, sagt Seifert. Und er und seine Kollegen haben zumindest bei stacheligen Mäusen festgestellt, dass Entzündungen regenerative Heilung nicht ausschließen. In freier Wildbahn zeigen diese Mäuse eine starke Entzündungsreaktion und schaffen es dennoch, die Haut zu regenerieren.

„Wir wissen, dass zu viel Entzündung schlecht ist. Und wir wissen, dass keine Entzündung auch nicht hilfreich ist „, sagt Seifert. Im Jahr 2017 zeigten er und seine Kollegen, dass Makrophagen, Immunzellen, die ein wichtiger Orchestrator von Entzündungen sind, die typischerweise mit Narbenbildung verbunden sind, auch für die regenerative Heilung in stacheligen Mäusen erforderlich sind6. Jetzt versucht das Team zu bestimmen, welche Faktoren Makrophagen und andere Immunzellen von Narbenbildungswegen weg und in Richtung Regeneration führen könnten.

Ein viel größeres Säugetier — Rentier (Rangifer tarandus) — gibt ebenfalls Einblick in das regenerative Potenzial der Haut. Sowohl männliche als auch weibliche Tiere sprießen jedes Jahr neue Geweihe. Der flaumige Samt, der das Geweih beim Wachsen bedeckt, ist der menschlichen Haut bemerkenswert ähnlich — dick mit Blutgefäßen, Haarfollikeln und Talgdrüsen. Aber es unterscheidet sich in einer wichtigen Weise. „Wenn wir den Samt wickeln, regeneriert er sich perfekt“, sagt Biernaskie. „Es ist wirklich ein schönes und kraftvolles Modell für die Hautheilung.“

Diese Fähigkeit zur Regeneration scheint dem Samt inhärent zu sein. Biernaskie und seine Kollegen vergleichen nun Veränderungen der Genexpression während der Wundheilung in zwei anatomischen Bereichen von Rentieren — Haut auf dem Rücken, die sich nicht regeneriert, und Geweihsamt, was tut. Sie hoffen, dass der Vergleich ihnen helfen wird, die Signale, die sie zur Regeneration veranlassen, besser zu verstehen und sie vielleicht zu Behandlungen zu führen, die die Regeneration fördern und Narbenbildung verhindern. „Wir könnten anfangen, Cocktails von Drogen zu entwickeln, wo wir diese Signale nachahmen könnten“, sagt Biernaskie.

Von der Bank zum Krankenbett

Hautregeneration ist noch ein fernes Ziel, aber mehrere Unternehmen arbeiten daran, Wundheilungstherapien auf den Markt zu bringen. Das von der Food and Drug Administration Anfang dieses Jahres zugelassene Spray-on-Skin-System, das vom Biotechnologieunternehmen Avita Medical in Valencia, Kalifornien, als ReCell vermarktet wird, ist ein Beispiel für einen frühen Erfolg.Um die Behandlung vorzubereiten, entfernen Chirurgen ein Stück Haut von der Größe einer Briefmarke vom Patienten und übergießen es mit einem Enzym, das die Hautzellen freisetzt: Fibroblasten, Keratinozyten und pigmentproduzierende Melanozyten. Diese Zellen werden dann in eine Düsenspritze geladen und auf die Wunde des Patienten gesprüht. Menschen mit Verbrennungen, die Hauttransplantationen benötigen, erhalten typischerweise Hautstücke, die von nicht betroffenen Körperteilen geerntet werden. Chirurgen nehmen nur die obersten Hautschichten, um diese Transplantate zu erzeugen, die als Split-Thickness-Transplantate bekannt sind. Eine klinische Studie zeigte, dass bei Menschen mit Verbrennungen zweiten Grades, die sowohl die epidermalen als auch die dermalen Hautschichten betreffen, die ReCell-Therapie genauso gut funktioniert wie herkömmliche Transplantate, jedoch viel weniger Spenderhaut7 benötigt. Obwohl Transplantate mit geteilter Dicke in ein Netz geschnitten werden können, das eine Fläche von etwa der dreifachen Größe abdeckt, kann ReCell Hautwunden behandeln, die 80-mal größer sind als das Spenderhautstück. ReCell kann auch mit Meshed Grafts kombiniert werden, um tiefere Verbrennungen zu behandeln.Gibson testet eine alternative Behandlung für Verbrennungen, einen Hautersatz namens StrataGraft. Es besteht aus zwei Kollagenschichten: einer unteren Schicht, die mit menschlichen Fibroblasten besät ist, und einer oberen Schicht, die mit Zellen besät ist, aus denen Keratinozyten entstehen. Die Therapie entstand an der University of Wisconsin, wird aber jetzt von Mallinckrodt Pharmaceuticals in Staines-upon-Thames, Großbritannien, entwickelt. Eine der ersten klinischen Studien mit StrataGraft, die 2011 veröffentlicht wurde, zeigte, dass es keine akute Immunantwort induziert8, und der Ersatz wird nun in einer Phase-III-Studie getestet.

Solche Therapien könnten ein Segen für Menschen mit Verbrennungen sein. Andere Unternehmen arbeiten an Behandlungen für schwer zu heilende Wunden, wie Geschwüre bei Menschen mit Diabetes oder Dekubitus. „Die Marktgröße ist einfach gigantisch“, sagt Badylak. Das Hauptziel dieser Behandlungen ist es jedoch, eine bessere Heilung zu fördern, anstatt die Haut zur Regeneration anzuregen. Diesen nächsten Schritt zu erreichen – narbenfreie Heilung – ist „eine große Aufgabe“, sagt Gibson. Sie ist jedoch optimistisch, dass das Problem gelöst werden kann, wenn Kliniker, die Hautwunden behandeln, eng mit Forschern zusammenarbeiten, die daran arbeiten, die Narbenbildung zu verstehen. „Dann wird die Wissenschaft voranschreiten“, sagt sie.