Cimetidin: Ein Überblick über die jüngsten Entwicklungen und Berichte in der Hautmedizin Noah Scheinfeld, MD Dermatologie Online Journal 9(2): 4

Abteilung für Dermatologie, St. Luke’s-Roosevelt Hospital Center, New York. [email protected]

Zusammenfassung

Cimetidin, von der FDA zur Hemmung der Magensäuresekretion zugelassen, wurde für eine Reihe von dermatologischen Erkrankungen befürwortet. Die kutanen Anwendungen und immunologischen Wirkungen von Cimetidin wurden in den letzten Jahren aktiv untersucht, und diese Übersicht fasst die seit 1997 angesammelte Literatur zusammen.

Einleitung

Mehrere Reviews haben die Verwendung von Cimetidin in der Dermatologie in den letzten zehn Jahren bewertet. Seit der Veröffentlichung der letzten Rezension im Jahr 2000 wurden über 500 Artikel zu Cimetidin veröffentlicht. Tatsächlich ist Cimetidin ein am aktivsten erforschtes Medikament, und in den letzten 5 Jahren wurden mehr als 1.000 Artikel darüber veröffentlicht. Damit Dermatologen über die Entwicklungen bei der Anwendung dieses Medikaments auf dem Laufenden bleiben können, fasst diese Übersicht die Literatur seit 1997 zu den kutanen Vorteilen und Nebenwirkungen von Cimetidin und seinen immunologischen Wirkungen zusammen.

Cimetidin-zugelassene Anwendungen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Cimetidin ist von der FDA zur Verringerung der Sekretion von Magensäure zugelassen. Es wird verwendet, um die Symptome von Magengeschwüren, erosiver gastroösophagealer Refluxkrankheit und hypersekretorischen Zuständen einschließlich Zollinger-Ellison-Syndrom und multiplen endokrinen Adenomen zu lindern. Es ist rezeptfrei und rezeptpflichtig erhältlich. In der Dermatologie wird es am häufigsten zur Behandlung von Warzen, Urtikaria und Mastozytose eingesetzt.

Cimetidin wird im Allgemeinen ohne Nebenwirkungen eingenommen. Zu den Nebenwirkungen gehören Schwindel und leichte Schläfrigkeit (bei Dosen von 800-1600 mg / Tag), ein reversibler Verwirrtheitszustand (insbesondere bei älteren Menschen mit bereits bestehender Nieren- oder Lebererkrankung), Magen-Darm-Störungen, Gynäkomastie (kann auftreten, wenn die Behandlungsdauer länger als 1 Monat beträgt), reversibler dosisabhängiger Anstieg der Serumtransaminasen und dosisabhängiger Anstieg des Plasmakreatinins.

Cimetidin kann eine signifikante Hemmung der Cytochrom P450 (CYP) 1A2-, 2C9-, 2D6- und 3A4 P450-Isoformen hervorrufen. Von diesen Isoformen ist eine klinisch signifikante Hemmung mit CYP 3A4 und 1A2 am wichtigsten. Es beeinflusst CYP 1A1 in Rattenmodellen nicht. Klinisch relevante Wechselwirkungen umfassen Theophyllin, Aminophyllin, Metoprolol, Nifedipin und Chinidin. Die Wechselwirkung mit den Betablockern Metoprolol und Propranolol führt zu einer signifikanten Sinusbradykardie und Hypotonie. Es interagiert nicht mit Atenolol und Nadolol. Es kann den Metabolismus von Hydroxyzin und die Umwandlung von Dapson in sein toxisches Hydroxylamin hemmen, Effekte, die in der dermatologischen Therapie von Vorteil sind. Orales Cimetidin verlängert die Clarithromycin-Resorption. Cimetidin wurde auf seine Malariamitteleigenschaften in Gegenwart oder Abwesenheit von Chloroquin oder Pyrimethamin untersucht und es wurde festgestellt, dass es synergistisch mit ihnen ist. Es scheint, dass Cimetidin in der Schwangerschaft sicher ist.

Immunologie

Cimetidin hat immunmodulatorische Wirkungen, die die Blockierung von Suppressor-T-Zellen und die Erleichterung der zellvermittelten Immunität (CMI) umfassen. Die histamininduzierte Hochregulation der IL-6- und IL-8-Produktion kann jedoch durch eine Kombination von Pyrilamin und Cimetidin vollständig aufgehoben werden. Bei Patienten mit allergischer Rhinitis verringert Cimetidin die Anzahl der CD4 + und erhöht die Anzahl der CD8 + -Lymphozyten. Cimetidin und Famotidin reduzieren die O2- oder H2O2-Produktion von Neutrophilen dosisabhängig geringfügig, obwohl Ranitidin dies nicht tut. Cimetidin hemmt die Stickoxid-assoziierte Nitratproduktion in einem Weichteilentzündungsmodell des Pferdes. Es verringert die Produktion von Interleukin 6 durch menschliche Keratinozyten. Es kann die Zellproliferation und die Transkription von c-Fox-Genen blockieren. Es könnte auch eine Rolle bei der Unterdrückung verzögerter Überempfindlichkeitsreaktionen spielen. Die genaue Rolle, die diese immunologischen Effekte bei der Behandlung klinischer Erkrankungen spielen, muss noch definiert werden.

Gewöhnliche Warzen bei Erwachsenen

In den letzten 5 Jahren wurden schließlich doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit Cimetidin zur Behandlung von gewöhnlichen Warzen durchgeführt. Diese Studien haben gezeigt, dass es unwirksam ist; Diese Unwirksamkeit zeigt sich am deutlichsten bei Erwachsenen. Einige befürworten immer noch die Berücksichtigung seiner Verwendung in einer Dosis von 40 mg/kg /Tag, aber die meisten Rezensenten nicht.

Die Rolle von Cimetidin bei Kindern ist eine offenere Frage. In einer 3-monatigen offenen Studie mit 47 Patienten mit multiplen, nicht-genitalen, viralen Warzen, die mit oralem Cimetidin behandelt wurden, wurden 56% der Kinder und 44% der Erwachsenen behandelt. In einer placebokontrollierten Studie war seine Wirksamkeit der von Placebo jedoch statistisch nicht überlegen, obwohl ein Trend zur Wirksamkeit für jüngere Probanden vorgeschlagen wurde. Darüber hinaus ergab eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie mit 40 Patienten (62% unter 15 Jahren) negative Ergebnisse. In Fällen, in denen die Anwendung topischer Medikamente nicht möglich ist, kann Cimetidin daher immer noch eine Rolle bei der Behandlung von Warzen bei Kindern spielen. Interessanterweise beschrieb jedoch ein kürzlich gemeldeter Fall eine deutliche Verbesserung bei einem 16-jährigen Jungen mit Epidermodysplasie nach drei Monaten oralem Cimetidin bei 40 mg / kg / Tag. Über einen Zeitraum von sechs Monaten trat kein Rückfall auf. Ein vielversprechender Weg für die Verwendung von Cimetidin zur Behandlung von Warzen ist in Verbindung mit anderen Therapien. Parsad et al. haben berichtet, dass ein Kombinationsschema von Cimetidin und Levamisol Cimetidin allein bei der Behandlung von Warzen bei Erwachsenen und bei Kindern überlegen ist. Levamisol ist ein Immunmodulator, der von der FDA zur Verwendung mit 5-Fluorouracil bei der Behandlung von Darmkrebs zugelassen ist. Die ursprüngliche Verwendung von Levamisol war als Antihelminthikum.

Genitalwarzen und Papillomatose

Cimetidin hat sich bei der Behandlung von Condylomata acuminata und Papillomatose als nützlich erwiesen. Vier Kinder, die mit ausgedehnten Condylomata acuminata des Genital- und Perigenitalbereichs behandelt wurden, wurden mit Cimetidin 30-40 mg / kg behandelt; Die Entfernung ihrer Condylomata wurde 24 Monate nach der Behandlung festgestellt. Cimetidin war wirksam bei der Behandlung von rezidivierender respiratorischer Papillomatose und widerspenstiger, diffuser konjunktivaler Papillomatose.

Molluscum contagiosum

Molluscum contagiosum, eine häufige Erkrankung bei Kindern, die durch ein Pockenvirus verursacht wird, wurde mit Cimetidin behandelt. In einer Dosis von 30-40 mg / kg / Tag wurde es zur Behandlung von Kindern und Erwachsenen angewendet. Bei zwei Patienten, einer mit 60 Läsionen und der andere mit 200 Läsionen, beseitigte Cimetidin mit 40 mg / kg / Tag in vier aufgeteilten Dosen über sechs Wochen alle Läsionen. Andere Studien finden es jedoch unwirksam. Es gibt keine Hinweise aus doppelblinden, placebokontrollierten Studien, dass Cimetidin Molluscum contagiosum beseitigt.

Urtikaria und andere mastzellvermittelte Erkrankungen

Cimetidin scheint eine Rolle bei der Behandlung von chronischer idiopathischer Urtikaria und einigen anderen Arten von Urtikaria zu spielen, wenn es in Kombination mit verschiedenen H1-Blockern angewendet wird. Bei symptomatischem Dermatographismus scheint die Kombination eines Antihistaminikums und eines H2-Antagonisten wie Chlorpheniramin und Cimetidin wirksam zu sein. Cimetidin kann auch die Latenzzeit von hitzeinduzierter Urtikaria erhöhen. Es scheint, dass ein Kombinationsschema aus H1-Blockern, H2-Blockern und Mastzellstabilisatoren den Patienten mit Mastozytose teilweise Linderung verschafft. Scombroid Fischvergiftung wurde erfolgreich mit Cimetidin behandelt.

Melanom

Aufgrund seiner Funktion als Immunmodulator haben Forscher Cimetidin in der Melanomforschung eingesetzt. Bei Pferden wurde es zur Behandlung von Melanomen eingesetzt, obwohl kein Nutzen gefunden wurde. Bei immundefizienten Mäusen mit transplantierten Melanomzelllinien scheint die Verabreichung von Cimetidin in Kombination mit Tamoxifen das Melanomwachstum zu verringern. Es sollte angemerkt werden, dass Levamisol, oben erwähnt, ausgiebig als Immunmodulator zur Verbesserung des Melanoms ohne signifikante Wirkung untersucht wurde.

Eosinophile Dermatosen

Mehrere eosinophile Dermatosen haben auf Cimeditin angesprochen. Es war erfolgreich, wenn es für eosinophile Faszitis verwendet wurde (jedoch nach einem 5-monatigen Kurs wurde es wegen Nebenwirkungen abgebrochen). Es wurde verwendet, um eosinophile pustulöse Follikulitis bei Kindern zu behandeln. Die vorteilhaften Wirkungen können auf die Wechselbeziehung von Histamin, Mastzellen und Eosinophilen bei Allergien und allergischen Erkrankungen zurückzuführen sein.

Kutane Effekte: Pruritus und Hautintegrität

Cimetidin war nützlich bei der Behandlung von Pruritus nach einer Brandverletzung. In einer Studie zur Kontrolle der Wirkung topischer Medikamente zeigte eine Cetirizin-Cimetidin-Kombination eine dramatische Verbesserung nach 1 und 6 Stunden und eine moderate Verbesserung nach 12 Stunden nach der ersten Verabreichung des Medikaments im Vergleich zu einer Diphenhydramin-Placebo-Kombination. Orales Cimetidin beschleunigte die Wiederherstellung der Hautbarrierefunktion nach Störung in trockener Umgebung, aber Histamin und der Histamin-H2-Rezeptoragonist Dimaprit verzögerten die Barrierereparatur.

Periodisches Fieber, apthöse Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis (PFAPA) -Syndrom

Cimetidin spielt eine wertvolle Rolle bei der Behandlung des PFAPA-Syndroms. In einer Studie war es eine wirksame Erstlinientherapie für PFAPA bei 20 mg / kg / Tag und heilte 49 von 83 Patienten. Alternativ geben andere Behörden an, dass Glukokortikoide bei der Kontrolle der Symptome am wirksamsten sind. Tonsillektomie und Cimetidin-Behandlung waren bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit einer Remission verbunden. In einer anderen Studie mit 8 Kindern war Cimetidin ohne Nebenwirkungen wirksam.

Akute intermittierende Porphyrie

Cimetidin wurde zur Behandlung der akuten intermittierenden Porphyrie vorgeschlagen. Seine Rolle scheint als Zweitlinienbehandlung für intravenöses Hemin zu sein, das teuer ist, aber wirksamer zu sein scheint als eine erhöhte Kohlenhydrataufnahme. Bei einer Dosis von 800 mg / Tag kann Cimetidin auch eine Rolle bei der Prophylaxe akuter Episoden spielen, indem es eine Baseline-Unterdrückung der ALA-Synthase-Aktivität aufrechterhält.

Hemmung der Dapson-Toxizität

Eine der wichtigsten Anwendungen von Cimetidin in der dermatologischen Therapie ist die Verringerung der Dapson-Induktion von Methämoglobinämie. Cimetidin reduziert die hepatische Oxidation von Dapson zum Hydroxylamin und begrenzt dadurch die Bildung von Methämoglobinämie. Diese Strategie ermöglicht die Aufrechterhaltung höherer Tagesdosen von Dapson, manchmal sogar über 200 mg. In einer Studie hielt die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin mit Dapson den Methämoglobinspiegel fast drei Monate lang um 30% unter den Kontrollwerten. Acht Patienten mit Dermatitis herpetiformis, linearer IgA-Krankheit oder Follikulitis decalvans, die eine Langzeittherapie mit Dapson (50-100 mg täglich) erhielten, fügten drei Monate lang täglich 1, 6 g Cimetidin hinzu. Ihr mittlerer Methämoglobinspiegel fiel in der dritten Woche von einem Ausgangswert von 5, 5 g / dl auf 3, 9 g / dl. Die Werte blieben bis Woche 12 niedrig, als es zu einer Rückkehr zum Ausgangswert kam. Es gab keine Veränderung des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert (Mittelwert 12.7 g/dl) während der Cimetidin-Therapie. Es gab jedoch einen signifikanten Rückgang des visuellen Analog-Scores für Kopfschmerzen. Die Patienten berichteten auch über eine signifikante Abnahme der Lethargie. Diese Verbesserungen waren nicht mit einer Verschlechterung der Kontrolle der verschiedenen Hauterkrankungen verbunden. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer früheren Studie bei Patienten mit Dermatitis herpetiformis erzielt.

Bei Ratten hat sich gezeigt, dass Cimetidin bei der reversiblen Hemmung des toxischen Stoffwechselwegs, der den Hydroxylamin-Metaboliten von Dapson produziert, wirksamer ist als Ranitidin oder Famotidin. Cimetidin schien auch die Entgiftungswege von Dapson oder cytosolischer Acetylierung aufgrund seiner größeren Affinität für Cytochrom P-450 nicht zu hemmen.

Kutane Nebenwirkungen

Trotz seiner häufigen Anwendung hat Cimetidin nur wenige kutane Nebenwirkungen. Es kann eine verzögerte hypersensitivy Reaktion und festen Arzneimittelausbruch verursachen. Es wurde berichtet, dass es Erythema multiforme und toxische epidermale Nekrolyse ausfällt. Kreuzreaktionen mit Famotidin zur Induktion von Erythema multiforme wurden in Fällen berichtet, in denen Cimetidin-bedingtes Erythema multiforme bereits aufgetreten ist.

Schlussfolgerungen

Cimetidin hat sich noch nicht als wirksame Monotherapie bei dermatologischen Erkrankungen erwiesen. Es scheint, dass Cimetidin wahrscheinlich am effektivsten ist, wenn es in Verbindung mit anderen Medikamenten verwendet wird. In der gleichen Weise, dass Levamisol schließlich erwies sich als eine wirksame sekundäre Medikamente zusammen mit 5-fluorouracil bei der Behandlung von Krebs des Dickdarms, Cimetidin wird wahrscheinlich als nützlich erwiesen, außerhalb seiner Verwendung als Antazida. Vielversprechende Anwendungen umfassen die Behandlung von Urtikaria in Verbindung mit anderen Antihistaminika und die Behandlung von Warzen in Verbindung mit Levamisol. Darüber hinaus kann die hemmende Wirkung von Cimetidin auf den Metabolismus von Dapson, Chloroquin und Pyrimethamin die dermatologische Therapie unterstützen, indem die Medikamentenspiegel aufrechterhalten und die Toxizität verringert werden. Die multiplen immunmodulierenden Wirkungen von Cimetidin sind signifikant, aber wenig verstanden. Da seine immunologischen Wirkungen aufgeklärt werden, werden neue Anwendungen entstehen.

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