Notfallherzoperation
Am 14. Januar 2000 hatte sich Letterman einer Notfall-Bypass-Operation am fünffachen Herzen unterzogen. In typischer Letterman-Manier scherzte der genesende Patient: „Zusätzlich zur Umleitung der Arterien installierten sie auch einen E-Z-Pass.“ Lettermans erste Post-Op-Show wurde am 21.Februar 2000 ausgestrahlt, mit Regis Philbin, Jerry Seinfeld, Robin Williams (mit medizinischen Peelings) und acht Mitgliedern des Teams, die sich während seines Krankenhausaufenthaltes um Letterman kümmerten.
Erfolge und Ende von ‚Late Show‘
Im Dezember 2006 verlängerte Letterman seinen Vertrag mit CBS und stimmte zu, Late Show mit David Letterman bis Herbst 2010 zu moderieren. Im Jahr 2007 wurde er als Nr. 17 auf der Forbes-Liste der reichsten Männer in der Unterhaltungsindustrie eingestuft und machte in diesem Jahr schätzungsweise 40 Millionen Dollar. Im Jahr 2009 listete Forbes Letterman auch als Nummer 14 auf seiner Liste der mächtigsten Persönlichkeiten in der Unterhaltung auf.Das Magazin zitierte Lettermans mit dem Peabody Award ausgezeichnete Firma Worldwide Pants als eines der Geheimnisse hinter seinem Reichtum und seiner Macht; neben Lettermans Show produzierte das Unternehmen erfolgreiche Komödien wie Everybody Loves Raymond und The Late Late Show mit Craig Ferguson.Im April 2014 gab David Letterman seine Pläne bekannt, 2015 in den Ruhestand zu gehen, und Stephen Colbert wurde als sein Nachfolger benannt. „Ich möchte nur meinen Dank für die Unterstützung durch das Netzwerk wiederholen, all die Leute, die hier gearbeitet haben, alle Leute im Theater, alle Leute im Personal, alle zu Hause, vielen Dank“, kündigte Letterman On-Air an sein Studiopublikum.Im Oktober 2017 wurde Letterman mit dem Mark-Twain-Preis für amerikanischen Humor ausgezeichnet, der „Menschen würdigt, die die amerikanische Gesellschaft auf ähnliche Weise beeinflusst haben wie der angesehene Schriftsteller und Essayist des 19.Jahrhunderts, der am besten als Mark Twain bekannt ist.“
Netflix-Show: ‚Mein nächster Gast braucht keine Einführung‘
Zwei Jahre nach seiner Pensionierung kündigte der langjährige Moderator seine Rückkehr zum Fernsehen in einer neuen Talkshow-Serie auf Netflix mit dem Titel an Mein nächster Gast braucht keine Einführung mit David Letterman. „Ich bin aufgeregt und glücklich, an diesem Projekt für Netflix zu arbeiten“, sagte er in einer Erklärung. „Folgendes habe ich gelernt: Wenn Sie sich zurückziehen, um mehr Zeit mit Ihrer Familie zu verbringen, wenden Sie sich zuerst an Ihre Familie. Danke fürs Zuschauen, fahren Sie sicher.“Mit musikalischen Beiträgen seines alten Bandleaders Shaffer und einem massiven grauen Bart debütierte Letterman am 12. Januar 2018 mit dem ehemaligen Präsidenten Barack Obama als erstem Gast. Nach der ersten Staffel mit sechs Folgen erschien Staffel 2 im Mai 2019.