Was jeder Kliniker wissen sollte
Klinische Merkmale und Inzidenz
Das Cytomegalovirus (CMV) weist eine hohe Seroprävalenz auf, wobei 58,3% der amerikanischen Frauen im gebärfähigen Alter positiv getestet wurden und im mittleren Alter nahezu universell exponiert waren.Die Prävalenz bei mexikanischen Amerikanern und nicht-hispanischen Schwarzen ist höher, auch wenn andere Merkmale berücksichtigt werden. Schätzungen zufolge erleiden jedes Jahr etwa 520.000 Frauen im gebärfähigen Alter eine primäre CMV-Infektion.
Obwohl die Prävalenz hoch ist, gibt es immer noch eine große Population von Frauen, die während der Schwangerschaft für eine primäre CMV-Infektion anfällig sind. Humanes CMV ist die häufigste virale intrauterine Infektion, die angeborene Fehlbildungen verursacht. Darüber hinaus ist angeborenes CMV die häufigste Ursache für sensorineuralen Hörverlust und die häufigste infektiöse Ursache für Hirnschäden bei Kindern.Die Rate der primären CMV-Infektion während der Schwangerschaft liegt zwischen 1-4% der seronegativen Frauen. Eine große populationsbasierte Studie an Säuglingen zeigte, dass die Geburtsprävalenz der CMV-Infektion 0,5% beträgt. Ungefähr 35.000 Säuglinge werden mit CMV infiziert geboren und etwa 8.000 erleben jährlich Folgen in den Vereinigten Staaten.
Eine CMV-Infektion kann verheerende Auswirkungen haben, wenn sie während der Schwangerschaft auf den Fötus übertragen wird. Intrauterine Infektion tritt bei etwa 30-40% der Frauen mit Primärinfektion auf. Die Wahrscheinlichkeit einer mütterlichen Infektion variiert nicht je nach Trimester, aber je früher der Fötus der Infektion ausgesetzt ist, desto wahrscheinlicher sind nachfolgende Folgen. Der tatsächliche Zeitpunkt der Übertragung kann Wochen bis Monate nach der Infektion der Mutter erfolgen. Ungefähr 11% der Säuglinge zeigen kurz nach der Entbindung Symptome einer CMV-Infektion.
Über 90% der während der Schwangerschaft mit CMV infizierten Frauen haben keine Symptome. Von den Frauen, bei denen Symptome auftreten, gehören zu diesen Symptomen Asthenie, Myalgie und ein grippeähnliches Syndrom, das aus Fieber und anderen Symptomen besteht. Laboranomalien umfassen eine erhöhte Anzahl von Lymphozyten sowie einen Anstieg der Aliver-Enzyme. Laboranomalien sind bei Primärinfektionen viel häufiger.Bei Frauen, die mit HIV infiziert sind oder immunsuppressive Medikamente erhalten, kann CMV mit unterschiedlichem Schweregrad auftreten und in einigen Fällen lebensbedrohlich sein.Angesichts der Tatsache, dass die meisten Frauen asymptomatisch von ihrer Infektion sind, ist eine Möglichkeit, festzustellen, dass der Fötus CMV ausgesetzt war, Ultraschallbefunde. Ein mit CMV infizierter Fötus kann eine Vielzahl von Befunden aufweisen, zu den häufigsten gehören: wachstumsbeschränkung, intrazerebrale Verkalkungen, Hepatosplenomegalie, Aszites, echoreicher fetaler Darm, Fruchtwasseranomalien, Hydrops, vergrößerte Plazenta, Mikrozephalie und zerebrale Ventrikulomegalie.
Präventionsmaßnahmen zur Eindämmung der mütterlichen Infektion wären ideal. Es gibt derzeit keinen zugelassenen Impfstoff für CMV, aber es gibt laufende Studien. Hygienemaßnahmen wurden als Mittel zur Prävention untersucht. Eine Möglichkeit, das Infektionsrisiko zu verringern, besteht darin, das Händewaschen bei Frauen zu fördern, die mit kleinen Kindern in Kontakt kommen, insbesondere bei Frauen, die in einer Kindertagesstätte arbeiten.Die Übertragung von CMV kann durch direkten oder indirekten Kontakt von Person zu Person, einschließlich sexuellem Kontakt, erfolgen. Es gibt ein großes Reservoir von CMV in der Bevölkerung zu einem bestimmten Zeitpunkt. CMV wird durch Kontakt infizierter Körperflüssigkeiten wie Speichel, Urin, Nasopharynxsekret, Samen, Muttermilch, Gewebe, Gebärmutterhals- und Vaginalsekret sowie Blut verbreitet.
Es wird angenommen, dass die meisten angeborenen Infektionen mit der Speichelexposition kleiner Kinder zusammenhängen. CMV kann die Plazenta infizieren und dann auf den Fötus übertragen werden, wo es in vielen Geweben infiziert und repliziert.
Der Grad der Organbeteiligung, der bei der infizierten Person auftritt, hängt von der Menge der viralen Replikation und Verbreitung ab. Höhere Werte führen zu mehr Organschäden. Im Allgemeinen ist die Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) auf die intrauterine Übertragung beschränkt. Selbst sehr immungeschwächte Erwachsene neigen dazu, keine ZNS-Symptome zu entwickeln. Einige dieser Befunde basieren auf dem Gestationsalter, in dem der Fötus infiziert ist. Je früher CMV in das ZNS eintritt, desto signifikanter ist der strukturelle Schaden.
Hörverlust ist eine der häufigsten Langzeitfolgen des Virus und sein Schweregrad kann von leicht bis schwerwiegend reichen. Es kann entweder einseitig oder bilateral sein und nach der Entbindung fortschreiten. Der Mechanismus des Schadens ist unbekannt. Ein weiterer Prädiktor für die Schwere der Infektion kann die mütterliche Immunität sein, die an den Fötus weitergegeben wird. Frauen, die eine Immunität gegen CMV von natürlich erworbenen Infektionen haben, haben ein um etwa 60% geringeres relatives Risiko, ein Kind mit CMV-Infektion zu bekommen, als Frauen, die anfänglich seronegativ waren.CMV-Übertragung kann entweder mit einer primären mütterlichen Infektion, Reaktivierung oder Reinfektion auftreten. Ein Wiederauftreten tritt auf, wenn bei einer Frau, die eine frühere Infektion hatte, ein angeborenes CMV vorliegt. Dies kann die Reaktivierung eines endogenen latenten Virus, eine persistierende aktive Infektion oder eine Reinfektion mit einem neuen Stamm umfassen. Die Rate der angeborenen Infektion durch rezidivierendes CMV betrug 1.9% in einer Studie. Der klinische Nachweis einer Erkrankung ist bei einem Fötus, der durch eine wiederkehrende mütterliche Infektion infiziert ist, normalerweise geringer, kann jedoch immer noch signifikant sein
Diagnose und Differentialdiagnose
Serumscreening
Die erste Laborbewertung, die bei Bedenken hinsichtlich einer CMV-Exposition oder -Infektion der Mutter erfolgen sollte, umfasst die Serologie, typischerweise Serum-CMV-IgM und IgG. IgM-Assays haben eine ausgezeichnete Spezifität (95%) und Sensitivität (100%). Bei Schwangeren erreicht das CMV-IgM in den ersten 1 bis 3 Monaten einer Primärinfektion seinen Höhepunkt, kann jedoch zwischen 18 und 39 Wochen bestehen bleiben. Nur 75-90% der Frauen mit akuter Infektion entwickeln CMV IgM. Weniger als 10% der IgM-positiven Frauen übertragen die Infektion auf den Fötus. CMV-spezifisches IgM weist möglicherweise nicht auf eine Primärinfektion hin, da es auch während der Reaktivierung und Reinfektion produziert werden kann. Es kann auch als falsch positiv bei interkurrenten Infektionen auftreten.
Eine primäre CMV-Infektion wird diagnostiziert, wenn das IgG bei der Einstellung von IgM auf Serumscreens, die durch mehrere Wochen getrennt sind, von negativ zu positiv umgewandelt wird.
In Ermangelung einer seriellen Serologie ist es unmöglich, eine primäre von einer rezidivierenden Infektion zu unterscheiden. Unter diesen Umständen kann CMV-spezifisches IgG mit einem Antigen-Aviditätstest getestet werden. Dieser Test kann helfen, zwischen primären und nicht-primären Infektionen zu unterscheiden. Bei der Primärinfektion ist die IgG-Avidität gering. Mit der Zeit nimmt die Avidität des Antikörpers zu. Bei schwangeren Frauen kann IgG mit niedriger Avidität bis zu 17 Wochen bestehen bleiben. Der Antikörper ist in der Regel etwa 25 Wochen nach Beginn der Symptome voll ausgereift.Moderate bis hohe Avidität vor der 18.Schwangerschaftswoche kann fast alle Frauen identifizieren, die einen betroffenen Fötus haben werden, jedoch variieren die Assays in der Qualität und haben eine Reihe von Sensitivitäten und Spezifitäten. Zwischen 21 und 23 Wochen gibt es einen geschätzten negativen Vorhersagewert von 91%. Nach 20 Wochen ist die Empfindlichkeit auf etwa 62,5% reduziert.
Sobald bei einer Frau eine CMV-Infektion diagnostiziert wird (entweder primär oder rezidivierend), kann das Fruchtwasser ausgewertet werden, um festzustellen, ob der Fötus infiziert ist. Dies kann mit quantitativen PCR-Tests oder einer Ampullenkultur von Fruchtwasser erfolgen. Es gibt jedoch Mängel bei solchen Tests. Es besteht ein erhöhtes Risiko für ein falsch negatives Ergebnis, wenn die Flüssigkeit weniger als 6-8 Wochen seit der Infektion erhalten wird. Die Empfindlichkeit des Tests ist nicht optimal und das Gestationsalter beeinflusst auch die Empfindlichkeit. Tests vor 21 Wochen haben nur eine Empfindlichkeit von 30-45%, die Empfindlichkeit nach 21 Wochen beträgt nur 74%. Der Grund für den Unterschied in der Empfindlichkeit für das Gestationsalter ist wahrscheinlich auf die fetale Ausscheidung von CMV durch Urinieren in Fruchtwasser zurückzuführen. Die fetale Diurese beginnt nach 20 Wochen.
Andere Screening-Tests zur Beurteilung der mütterlichen Infektion stammen aus Proben von mütterlichem Urin oder Speichel. CMV-Shedding kann sowohl bei primären als auch bei nicht-primären Infektionen auftreten. Urinausscheidung hat eine schlechte Korrelation mit intrauterinen Infektionen wie Speichelausscheidung. Es gibt niedrige positive Vorhersage Raten Raten für angeborene CMV und fetale Verletzungen, wenn die Mutter CMV in ihrem Speichel oder Urin während des ersten (29,2%) oder zweiten (57,1%) Trimester nachgewiesen hat.Die Beurteilung einer fetalen Infektion kann auch über eine perkutane Nabelschnurblutentnahme (PUBS) erfolgen, wird jedoch nicht empfohlen, da dieser Test nicht empfindlicher oder spezifischer als die Amniozentese ist und größere Risiken birgt. Abnormale fetale Leberfunktionstests oder abnormale fetale hämatologische Indizes sind Anzeichen einer schweren Erkrankung. IgM-Antikörper und direkte virale Marker können nach 20 Wochen nachgewiesen werden, weisen jedoch eine geringe Empfindlichkeit auf und können fast 15-20% der Fälle verfehlen.
Ultraschall
Die Entscheidung, eine Frau auf CMV-Infektion zu untersuchen, basiert häufig auf Ultraschallbefunden. Diese Befunde können intrauterine Wachstumsrestriktion, Oligohydramnion, Polyhydramnion, echoreichen Darm, Gehirnkalizifikation, Ventrikulomegalie, Hydrops, Plazentavergrößerung und Pleuraergüsse umfassen.
Ultraschallbefunde, die auf eine angeborene CMV-Infektion hindeuten, werden nur bei etwa 10-15% der infizierten Föten beobachtet. Ein normaler Ultraschall kann nur etwa 50% der Neugeborenen mit symptomatischer Infektion ausschließen. Echoreiche Darm- und Ventrikulomegalie sind die häufigsten Befunde, aber auch mit vielen anderen Ursachen verbunden. Ultraschallveränderungen können erst später in der Schwangerschaft beobachtet werden, selbst wenn es früher in der Schwangerschaft einen normalen Ultraschall gab.
Die Schwere der Beleidigung ist größer, wenn Mikrozephalie oder IUGR gesehen werden. Mikrozephalie ist definiert durch Kopfumfang (HC) weniger als das 3. Perzentil und wurde bei 53% der Feten gefunden. Der spezifischste Prädiktor für zukünftige kognitive Beeinträchtigungen bei infizierten Säuglingen ist die Mikrozephalie.
Behandlung
Patienten mit symptomatischer CMV sollten Medikamente zur Linderung der Symptome erhalten, wie z. B. Paracetamol gegen Fieber. Antivirale Medikamente werden nicht routinemäßig empfohlen.
Die Beratung bezüglich des Schwangerschaftsergebnisses sollte die Möglichkeit der Beendigung in Abhängigkeit vom Gestationsalter beinhalten.Es gibt vorläufige Daten, die darauf hindeuten, dass eine antepartale CMV-spezifische Hyperimmunglobulintherapie die neonatalen Komplikationen einer angeborenen CMV-Übertragung reduzieren kann. Eine Studie von Nigro et al. evaluierte den Nutzen der Behandlung mit Hyperimmunglobulin bei Frauen mit primärer CMV-Infektion. Dies war keine randomisierte Studie und es wurden nur wenige Patienten behandelt. Die Autoren fanden heraus, dass CMV-spezifisches Hyperimmunglobulin das Risiko einer angeborenen CMV-Erkrankung zu verringern schien. Es gibt laufende Studien, um zu untersuchen, ob Hyperimmunglobulin die Übertragung verhindert. Zu diesem Zeitpunkt gibt es jedoch keine ausreichenden Beweise, um die Behandlung einer schwangeren Frau mit einer kürzlich diagnostizierten CMV zu unterstützen.
Eine Ultraschalluntersuchung im dritten Trimester zur Beurteilung von Wachstumsstörungen sollte bei Frauen mit bekannter primärer oder angeborener Infektion in Betracht gezogen werden. Der Lieferzeitpunkt sollte für übliche geburtshilfliche Indikationen gelten. Neugeborene sollten bei der Geburt durch Urin oder Speichel auf angeborene Infektionen getestet werden. Detailliertere Neugeborenentests einschließlich Kopfultraschall oder Bluttests können für klinische Indikationen reserviert werden.
Prognose und Ergebnis
Fast 90% der Säuglinge mit angeborenem CMV haben keine frühen klinischen Manifestationen, aber 10-15% von ihnen entwickeln Entwicklungsstörungen, normalerweise innerhalb der ersten 2 Lebensjahre. Die bedeutendste Anomalie ist der Hörverlust, der bei mindestens 20% der infizierten Säuglinge im Alter von fünf Jahren auftreten kann. Intellektuelle Beeinträchtigungen und Chorioretinitis sind selten.Die Sterblichkeitsraten bei den am stärksten betroffenen Säuglingen können zwischen 10 und 30% liegen, wobei die meisten Todesfälle in der Neugeborenenperiode auftreten. Die häufigsten Anzeichen bei der Geburt sind Hepatosplenomegalie, Petechien und Gelbsucht. Der Zeitpunkt des Auftretens und die Dauer der Gelbsucht des Neugeborenen können variieren. Petechien sind normalerweise zum Zeitpunkt der Geburt nicht vorhanden, entwickeln sich jedoch innerhalb weniger Stunden nach der Entbindung und können vorübergehend sein und nach 48 Stunden verschwinden oder wochenlang nach der Entbindung bestehen bleiben.CMV kann das ZNS beeinflussen und ist vielleicht die wichtigste Folge einer fetalen Infektion. Die Infektion zeigt fokale Enzephalitis und Periependymitis, die schließlich zu Gliose und Verkalkung führt. Das Ohr kann auch infiziert sein und Hörverlust verursachen, während die Augen infiziert werden und Chorioretinitis, Kataraktbildung, Kolobome und Optikusneuritis verursachen können. Chorioretinitis wurde bei 14% der infizierten Säuglinge berichtet.
Die Beteiligung der Leber ist häufig bei angeborenen CMV-Infektionen mit erhöhten Serumtransaminasen und Leberbeteiligung beim Neugeborenen. Normalerweise lösen sich diese auf und es gibt keinen dauerhaften Leberschaden. Thrombozytopenie, Anämie und extramedulläre Hämatopoese sind häufig, klingen jedoch in der Regel am Ende des ersten Lebensjahres ohne dauerhafte Auswirkungen ab. Die Nieren, Schilddrüse, Nebennierenrinde, vordere Pituitatrie, Lunge und der GI-Trakt können alle infiziert werden, aber es gibt keine langfristigen Folgen der Infektion.
Es gab keinen Unterschied bei symptomatischen Neugeborenen, die von Müttern mit einer Infektion im ersten Trimester geboren wurden, im Vergleich zu denen, die nach dem ersten Trimester infiziert waren. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von Petechien, Hepatosplenomegalie, Gelbsucht oder abnormalen neurologischen Befunden beim Neugeborenen trotz des Zeitpunkts der mütterlichen Infektion. Es gab einen Trend zu einer größeren Schwere der Erkrankung bei den Infizierten während des ersten Trimesters. Die Rate der ZNS-Befunde war bei Feten, die im ersten Trimester infiziert waren, höher, stellte jedoch keinen signifikanten Unterschied dar.Taubheit ist der häufigste Nachteil bei angeborenen CMV-Infektionen, mit einer Häufigkeit von 33-58% bei den bei der Geburt diagnostizierten Personen im Vergleich zu 7.4-21%, die bei der Geburt asymptomatisch waren.
Was ist der Beweis für spezifische Management- und Behandlungsempfehlungen
Nigro, G, Anceschi, MM, Cosmi, EV. „Klinische Manifestationen und abnormale Laborbefunde bei Schwangeren mit primärer Cytomegalovirus-Infektion“. BJOG. Vol. 110. 2003. s. 572-7. Boppana, SB, Rivera, LB, Fowler, KB, Mach, M, Britt, WJ. „Intrauterine Übertragung von Cytomegalovirus auf Säuglinge von Frauen mit vorgefasster Immunität“. NEJM. Vol. 344. 2001. s. 1366-71. (Diese Studie zeigt, dass Frauen mit nachgewiesener CMV-Infektion vor der Schwangerschaft immer noch mit einem neuen CMV-Stamm infiziert werden können, der eine symptomatische angeborene Infektion verursachen kann.)
Foulon, I, Naessens, A, Foulon, W, Casteels, A, Gordts, F. „Eine 10-jährige prospektive Studie zum sensorineuralen Hörverlust bei Kindern mit kongentialer Cytomegalovirus-Infektion“. J Pädiatrie. Vol. 153. 2008. s. 84-8. (Diese Studie konzentriert sich auf Hörverlust bei Neugeborenen und Säuglingen mit bekannter CMV-Infektion. Sie führen eine detaillierte Analyse durch, in der der Zeitpunkt der Präsentation der Symptome sowie die Art der CMV-Infektion, mit der die Mutter diagnostiziert wird, untersucht werden.)
Grangeot-Keros, L, Mayaux, MJ, Lebon, P, Freymuth, F, Eugene, G, Stricker, R, Dussaix, E. „Wert der Cytomegalovirus (CMV) IgG Avidität und Wirksamkeit für die Diagnose der primären CMV-Infektion bei Schwangeren“. JID. Vol. 175. 1997. s. 944-6. (Diese Studie bewertete den diagnostischen Wert des Aviditätsindex (AI) für CMV, um festzustellen, ob es sich um einen genauen Test zur Unterscheidung zwischen Frauen mit einer Primärinfektion und Frauen mit einer Nicht-Primärinfektion handelt. Sie fanden heraus, dass eine KI von mehr als 65% stark auf eine nicht-primäre Infektion hindeutet.)
Guerra, B, Simonazzi, G, Puccetti, C, Lanari, M, Farina, A, Lazzarotto, T, Rizzo, N. „Ultraschallvorhersage einer symptomatischen kongenitalen Cytomegalovirus-Infektion“. Bin J Obstet Gynecol. Vol. 198. 2008. s. 380.e1-380.e7. (Dies ist eine retrospektive Kohortenstudie, in der Sonogramme von Föten von Müttern mit CMV-Primärinfektion ausgewertet werden. Sie fanden eine schlechte Sensitivität für die Vorhersage von neonataler CMV und symptomatischer neonataler CMV mit Ultraschall. Sie untersuchten auch den Zeitpunkt der Erkennung von fetalen Anomalien in der Schwangerschaft und die meisten Fälle wurden zwischen 20 und 22 Wochen diagnostiziert, aber über 1/3 wurden zwischen 27 und 33 Wochen entdeckt. Die verschiedenen Arten von Ultraschallanomalien und die Häufigkeit dieser Befunde werden diskutiert.)
Nigro, G, Anceschi, MM, Cosmi, EV. „Klinische Manifestationen und abnormale Laborbefunde bei Schwangeren mit primärer Cytomegalovirus-Infektion“. BJOG. Vol. 110. 2003. s. 572-7. (Diese Studie bewertete die Anzeichen und Symptome einer CMV-Infektion bei Schwangeren und skizzierte die verschiedenen Manifestationen, die vorhanden sein können, sowie die Wahrscheinlichkeit dieser Symptome)
Nigro, G, Adler, SP, La Torre, R, Best, AM. „Passive Immunisierung während der Schwangerschaft bei angeborener Cytomegalovirus-Infektion“. NEJM. Vol. 353. 2005. s. 1350-62. (Diese Studie untersuchte die Verwendung von CMV-spezifischem Hyperimmunglobulin bei Frauen, bei denen eine primäre CMV-Infektion diagnostiziert wurde. Dies war keine randomisierte Studie und die Anzahl der eingeschlossenen Patienten war gering. Die Studie fand einen signifikanten Unterschied in der Rate von Säuglingen mit CMV-Krankheit mit einer niedrigeren Rate bei Patienten, die behandelt wurden. Die Autoren schlagen vor, dass auf der Grundlage ihrer Ergebnisse eine kontrollierte Studie mit CMV-spezifischem Hyperimmunglobulin durchgeführt werden sollte.)
Staras, SA, Dollard, SC, Radford, KW, Flandern, WD, Passieren, RF, Kanone, MJ. „Seroprävalenz der Cytomegalovirus-Infektion in den Vereinigten Staaten, 1988-1994“. Klinische Infektionskrankheiten. Vol. 43. 2006. s. 1143-51. (Serumproben wurden in der dritten National Health and Nutrition Examination Survey auf CMV-spezifisches Immunglobulin G getestet. Dies führte zu der Fähigkeit, die Anzahl der Frauen mit einem Risiko für CMV-Infektion in der Schwangerschaft zu schätzen.)