Pharmakokinetische Variabilität zwischen Patienten

Bei der Beschreibung der Pharmakokinetik eines Arzneimittels ist es wichtig, das Ausmaß der Variabilität zwischen Patienten zu berücksichtigen, das häufig als Variationskoeffizient (Verhältnis von Standardabweichung zum Mittelwert) dargestellt wird. Krebspatienten können eine signifikante Leber- oder Nierenfunktionsstörung sowie andere Anomalien aufweisen, die zu Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter führen (Tabelle 46-3). Die Identifizierung genetischer Unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel kann besonders hilfreich sein, um die pharmakokinetische Variabilität zu verstehen.124 Es wurde gezeigt, dass eine solche pharmakogenetische Variation wichtig ist, um die Variabilität zu erklären, die nach Verabreichung von 6-Mercaptopurin, 125,126, 5-FU, Amonafid, 127-129 und Irinotecan beobachtet wurde.130-133

Tabelle 46-3

Mögliche Quellen der pharmakokinetischen Variabilität zwischen Patienten bei Krebspatienten.

Studien zur pharmakokinetischen Variabilität zwischen Patienten sind potenziell von großer Bedeutung für die Optimierung der antineoplastischen Therapie. Eine Variabilität der gastrointestinalen Resorption wird bei der Verwendung von oral verabreichten Antineoplastika im Allgemeinen nicht berücksichtigt, obwohl Arzneimittel wie Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan und Etoposid üblicherweise bei einer Vielzahl von Malignomen oral verabreicht werden.2 Der Prozentsatz eines absorbierten Arzneimittels wird als seine Bioverfügbarkeit bezeichnet, dh das Verhältnis der Plasma-AUC nach oraler Verabreichung zur Plasma-AUC nach intravenöser Verabreichung derselben Dosis. Die Bioverfügbarkeit kann durch den Arzneimittelstoffwechsel im Magen-Darm-Trakt oder in der Leber sowie durch die Resorption beeinflusst werden. Das (6S) -Isomer von Leucovorin hat beispielsweise eine begrenzte Bioverfügbarkeit, die hauptsächlich auf seine schnelle Umwandlung in 5-Methyltetrahydrofolat vor Erreichen des systemischen Kreislaufs zurückzuführen ist.134 Die Bioverfügbarkeit von (6R) Leucovorin ist dagegen primär durch Resorption begrenzt. Die Bioverfügbarkeit ist oft sehr variabel und unvorhersehbar,25,135-138 und kann durch gleichzeitige Verabreichung anderer Chemotherapeutika, insbesondere solcher, die eine Toxizität für die Magen-Darm-Schleimhaut hervorrufen, verstärkt werden.120

Die Variabilität der Arzneimittelverteilung kann auf Veränderungen der Körpergröße oder auf das Verhältnis von Fett zu Gesamtmasse zurückzuführen sein.139 Im letzteren Fall kann es zu einer veränderten Verteilung von lipophilen Arzneimitteln kommen, zu denen die meisten Naturstoff-Krebsmedikamente und ihre Analoga gehören. Das am besten beschriebene Beispiel für eine abnormale Arzneimittelverteilung ist die verzögerte Clearance von Methotrexat aufgrund von Akkumulation und langsamer Freisetzung des Arzneimittels aus Aszites oder Pleuraergüssen.140 Die terminalen Eliminationshalbwertszeiten von Doxorubicin, Cyclophosphamid und Ifosfamid sind bei adipösen Patienten verlängert.141,142 Im Fall von Doxorubicin und Cyclophosphamid scheint dies auf eine Verringerung der Clearance zurückzuführen zu sein, während es im Fall von Ifosfamid mit einem erhöhten Verteilungsvolumen des Arzneimittels zusammenhängt.141

Viele Patienten mit fortgeschrittenem Krebs haben Anomalien der Leberfunktionstests oder bekannte Massenläsionen in der Leber, oft in Verbindung mit signifikanter Unterernährung. Angesichts der Tatsache, dass viele antineoplastische Mittel von der Leber metabolisiert oder ausgeschieden werden, wird die Erkennung einer veränderten Elimination durch die Leber bei der Optimierung der Chemotherapiedosierung wichtig. Leider ist eine veränderte Elimination oder Metabolisierung von Arzneimitteln in der Leber nicht leicht vorhersehbar. Offensichtlich haben Patienten mit schwerer Hyperbilirubinämie aufgrund eines Parenchymersatzes oder einer Obstruktion wahrscheinlich eine veränderte Elimination.143 Es wird jedoch nicht oft erkannt, dass viele Patienten mit normalen Serum-Bilirubinspiegeln eine niedrige Arzneimittelclearance aufweisen können, was zu einer hohen AUC und einer entsprechenden Toxizität führt. Eine Abnahme des Serumalbumins (bei Patienten mit normalen Serumbilirubinkonzentrationen) wurde mit einer Abnahme der hepatischen Elimination von Antipyrin, einem häufig verwendeten Markerarzneimittel, und von Vinblastin und Trimetrexat in Verbindung gebracht.144-147 Somit Patienten mit einem Serumalbumin von weniger als 2.5 g/dl kann ein erhöhtes Toxizitätsrisiko aufweisen und sind potenzielle Kandidaten für eine Dosisreduktion von Wirkstoffen, die einen Metabolismus oder eine Ausscheidung in der Leber erfordern. Gegenwärtig gibt es nur wenige feste Richtlinien, die für eine genaue Dosierung von Antineoplastika bei offensichtlichen Lebererkrankungen nützlich sind.148-150

Im Gegensatz dazu korrelieren Veränderungen der Nierenfunktion im Allgemeinen mit der renalen Clearance von Arzneimitteln, da die renale Arzneimittelclearance tendenziell mit der Kreatinin-Clearance korreliert. Dies ist für Carboplatin gut erwiesen, für das eine feste Beziehung zwischen der Nierenfunktion und der Carboplatin-Clearance besteht. Diese Beziehung kann prospektiv verwendet werden, um die Carboplatin-Dosis zu modifizieren und eine übermäßige Toxizität zu vermeiden.151-153 Darüber hinaus legte eine kürzlich durchgeführte Studie nahe, dass eine Dosisreduktion von Topotecan bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich ist.154

Abnormalitäten der Proteinbindung sind häufig, haben aber selten einen Einfluss auf das klinische Ergebnis. Viele Krebsmedikamente, wie die Vinca-Alkaloide und Etoposid, sind stark proteingebunden.143,155,156 Veränderungen der Proteinbindung können die Arzneimittelclearance beeinflussen.157 Am wichtigsten ist, dass eine abnormale Proteinbindung bei der Interpretation der gemessenen Gesamtplasmadrogenkonzentrationen berücksichtigt werden muss, da eine Abnahme der Proteinbindung zu einem relativen Anstieg des pharmakologisch aktiven freien Arzneimittels führt.143.158