A. Wirkmechanismus und allgemeine Beschreibung
Alpha2-Adrenozeptor-vermittelte Sedierung und Antinozizeption wurden überprüft (Labyrinth und Regan, 1991; Labyrinth und Tranquilli, 1991; Lamont und Tranquilli, 2002). Die alpha2-Agonisten stimulieren zentrale alpha2-Adrenozeptoren; Die Expression und Funktion des alpha2-Adrenozeptor-Subtyps scheint jedoch artspezifisch zu sein, was die Extrapolation zwischen den Arten erschwert (Ongioco et al., 2000). Drei verschiedene menschliche Alpha2-Adrenozeptor-Subtypgene oder komplementäre DNA wurden kloniert und alpha2-C10 (in der früheren pharmakologischen Nomenklatur auch als alpha2A bekannt), Alpha2-C4 (oder alpha2B) und alpha2-C2 (oder alpha2C) entsprechend ihrer Position auf den menschlichen Chromosomen 10, 4 und 2 (Aanta et al., 1995). Verwandte alpha2-Adrenozeptor-Subtypen wurden von einer Vielzahl anderer Spezies, einschließlich Ratte, Maus, Schwein, Opossum und Fisch, kloniert, während partielle cDNA-Sequenzen für Rinder- und aviäre alpha2-Rezeptoren identifiziert wurden. Ein vierter alpha2-Adrenozeptor-Subtyp wurde bei der Ratte vorgeschlagen (alpha2D); Es wird jedoch angenommen, dass dies ein Spezies-Homolog des Rattensubtyps alpha2A ist (Aanta et al., 1995). Studien an Ratten und Mäusen haben gezeigt, dass der alpha2A-Subtyp im Gehirn vorherrscht und weit verbreitet ist. Sowohl alpha2A- als auch alpha2C-Subtypen wurden im Rückenmark von Ratten identifiziert, wobei alpha2A weit verbreitet und alpha2C hauptsächlich auf die Dorsalwurzelganglien beschränkt ist. Im menschlichen Rückenmark überwiegen jedoch die Subtypen alpha2A und alpha2B, wobei der Subtyp alpha2C nur spärlich vertreten ist (Maze und Fujinaga, 2000). Lakhlani et al. (1997) haben die Verwendung eines Maus-genetischen „Hit and Run“ -Modells zur Beschreibung von alpha2-Rezeptorsubtypen detailliert beschrieben; Die zweiteilige Technik besteht darin, Zellen mit einem eingefügten mutierten Gen zu „schlagen“ und das Rekombinationsereignis „laufen“ zu lassen, wodurch das eingefügte Gen aktiviert wird.Analgesie resultiert aus einer Kombination von direkter Aktivierung von Alpha2-Adrenozeptoren im Rückenmark und sedativ-hypnotischen Effekten, die durch supraspinale Alpha2-Autorezeptoren (alpha2-Adrenozeptoren auf noradrenergen Neuronen) im Hirnstamm (katecholaminerge Kerne der Pons A5, A6 — auch Locus ceruleus genannt — und A7) aktiviert werden (Stenberg, 1989). Spinale Antinozizeption tritt auf, wenn präsynaptische alpha2-nicht-noradrenerge Neuronen (Hetero-Rezeptoren) im dorsalen Horn durch Noradrenalin oder einen exogenen alpha2-Agonisten aktiviert werden. An der Antinozizeption sind sowohl Alpha2-Autorezeptoren im gesamten ZNS als auch Alpha2-Hetero-Rezeptoren im dorsalen Horn des Rückenmarks beteiligt. Wenn diese Heteroceptoren aktiviert werden, vermitteln Go-Proteine eine Verringerung des Calciumzuflusses, was zu einer verminderten Freisetzung von Neurotransmittern und / oder Neuropeptiden (wie Glutamat, vasoaktivem Darmpeptid, Calcitonin-Gen-verwandtem Peptid, Substanz P und Neurotensin) führt. Darüber hinaus befinden sich alpha2-Hetero-Rezeptoren postsynaptisch auf Projektionsneuronen mit großem Dynamikbereich, die von primären afferenten Fasern im dorsalen Horn angegriffen werden. Die Ligandenbindung an diesen Rezeptoren erzeugt eine neuronale Hyperpolarisation durch Gi-proteingekoppelte Kaliumkanäle und führt zu einer postsynaptisch vermittelten spinalen Analgesie durch gedämpfte aufsteigende nozizeptive Übertragung. Es gibt auch Hinweise darauf, dass die supraspinale alpha2-Agonistenbindung indirekt zur spinal vermittelten alpha2-Adrenozeptor-vermittelten Antinozizeption beitragen kann (Pertovaara et al., 1991).
Alpha2-Agonisten sind weder Anästhetika (obwohl es diesbezüglich Artenunterschiede geben kann) noch Tranquilizer im engeren Sinne. Als alleinige sedative / analgetische Mittel haben Alpha2-Agonisten bei jeder Dosis eine begrenzte Nützlichkeit; Die Wirkungen sind dosisabhängig, so dass die Verabreichung hoher Dosen die Sedierung verlängert, ohne die Analgesie zu erhöhen. Sie werden üblicherweise allein als Beruhigungsmittel / Analgetikum, in Kombination mit anderen Anästhetika oder als Infusionen mit konstanter Rate in sehr niedrigen Dosierungen zur Anxiolyse / Analgesie verabreicht. Die am häufigsten verwendeten Alpha2-Agonisten, Xylazin, Detomidin, Medetomidin und Romifidin, sind in Kombination mit Opioiden oder dissoziativen Anästhetika am wirksamsten (siehe Anästhesiekombinationen, Abschnitt VIII.B) (Booth, 1988b; Kastner, 2006; Lamont und Tranquilli, 2002).
Es gibt deutliche Unterschiede in der Empfindlichkeit zwischen den Arten. Es wird berichtet, dass Rinder 10-mal empfindlicher auf Xylazin reagieren als Pferde oder Hunde, aber genauso empfindlich auf Medetomidin wie Hunde und ebenso oder weniger empfindlich auf Detomidin wie Pferde; Schweine sind sehr resistent gegen alle Alpha2-Agonisten (England und Clarke, 1996; Hall et al., 2001). Die Variation der Spezifität für Alpha2- und Alpha 1-Rezeptoren kann einige der beobachteten klinischen Unterschiede erklären. Xylazin hat ein Alpha2 / Alpha 1-Rezeptorbindungsverhältnis von 160; im Vergleich dazu beträgt das Verhältnis für Medetomidin, Detomidin und Clonidin 1.620, 260 bzw. 220 (Virtanen, 1989). Der Alpha2-Agonist Clonidin, der in erster Linie als Antihypertensivum in der humanmedizinischen Praxis eingesetzt wird, wurde ausführlich an Tieren untersucht.
Die Absorptionsrate ist für alle klinisch verwendeten alpha2-Agonisten ähnlich. Bei äquipotenten Dosen bestehen Unterschiede zwischen den einzelnen Wirkstoffen hauptsächlich in der Wirkdauer, den sedativen und analgetischen Eigenschaften sowie im Ausmaß und der Bedeutung von Nebenwirkungen. Häufige kardiovaskuläre Nebenwirkungen sind dosisabhängige Bradykardie (MacDonald und Virtanen, 1992; Ruskoaho und Leppäluoto, 1989; Venugopalan et al., 1994). Der Mechanismus beinhaltet zentrale, sympathische Effekte bei niedrigeren Dosen und periphere vagale Effekte bei höheren Dosen (MacDonald und Virtanen, 1992). Atrioventrikulärer Block zweiten Grades wurde bei Hunden beobachtet (Vainio, 1989). Nach der Verabreichung von Medetomidin kommt es typischerweise zu einem vorübergehenden Anstieg des Blutdrucks, der auf periphere Alpha2-Effekte zurückzuführen ist, und zu einem anschließenden Abfall, der wahrscheinlich zentral vermittelt wird. Dieses Muster wurde bei Hunden, Chloralose-anästhesierten Katzen, Pentobarbital-anästhesierten Ratten und bewussten spontan hypertensiven (SHR) Ratten beobachtet (Savola, 1989; Vainio, 1990; Venugopalan et al., 1994). Andere berichteten über unveränderten Blutdruck bei Cynomolgus-Affen bei sedativen Dosen (Mann et al., 1991) und in SHR Ratten (Ruskoaho und Leppäluoto, 1989). Das Herzzeitvolumen ist aufgrund eines erhöhten systemischen Gefäßwiderstands und einer verringerten Herzfrequenz verringert; Dies kann bei hypertropher Kardiomyopathie und Obstruktion des linksventrikulären Abflusstrakts von Vorteil sein (Lamont et al., 2002). Die Atemsuppression ist variabel und hängt mit zusätzlichen Anästhetika zusammen (siehe Anästhesiekombinationen, Abschnitt VIII B). Hypoxämie wird bei Schafen berichtet, aber die Inzidenz ist sehr variabel und hängt von individuellen oder rassebezogenen Faktoren ab (Kastner, 2006).
Andere häufige Nebenwirkungen sind: verminderte Insulinfreisetzung, Diurese und Polyurie (Greene und Thurmon, 1988; Hsu et al., 1986); verminderte gastrointestinale Motilität möglicherweise aufgrund einer lokalisierten Hemmung der Acetylcholinfreisetzung (Greene und Thurmon, 1988; Hsu, 1982); und Thrombasthenie (Haskins, 1992; Venn et al., 2001); hemmung des antidiuretischen Hormons, Antagonismus der renalen tubulären Wirkung und erhöhte glomeruläre Filtration, was zu einer erhöhten Urinausscheidung führt (Maze et al., 1997; Müller et al., 2001; Saleh et al., 2005); Hypothermie (MacDonald und Virtanen, 1992; MacDonald et al., 1989; Vainio, 1989); Erbrechen, insbesondere bei Katzen, und gelegentliche Muskelzuckungen (Vainio, 1989); unterdrückte Magensekretion bei Ratten (Savola et al., 1989); hormonelle Veränderungen, einschließlich vorübergehender Veränderungen der GH-, Testosteron-, Prolaktin- und follikelstimulierenden Hormonspiegel.
Medetomidine, dexmedetomidine, and detomidine are all imidazole derivatives; inhibition of steroidogenesis by imidazoles is well-described (see Section II.E). In dogs, basal cortisol levels decrease and the cortisol response to ACTH is blunted 3 hours after dexmedetomidine administration (Maze et al., 1991). Medetomidine and detomidine inhibit aldosterone, corticosterone, and cortisol release in porcine adrenocortical cells; medetomidine, dexmedetomidine, and atipamezole inhibit mitochondrial cytochrome P450(11beta/18), unrelated to their alpha2-adrenoceptor actions (Jager et al., 1998). Andererseits war die Nebennierensteroidogenese bei mit Detomidin sedierten Pferden nicht betroffen (Raekallio et al., 1991), mit Dexmedetomidin sedierte Menschen (Venn et al., 2001) und mit Medetomidin sedierte Frettchen (Mustela putorius furo) (Schoemaker et al., 2003).