Nun, in einer first-of-its-kind-Studie, Forscher an der Penn Medicine gefunden, in Mäusen, die Veränderungen in der DNA-Sequenz auslösen können, die Chromosomen in einer Art und Weise, die ein erhöhtes Risiko für Typ-1-Diabetes misfalten setzt. Die Studie, die heute in Immunity veröffentlicht wurde, ergab, dass Unterschiede in den DNA-Sequenzen die DNA-Faltung im Kern dramatisch veränderten und letztendlich die Regulation – die Induktion oder Repression – von Genen beeinflussten, die mit der Entwicklung verbunden waren Typ-1-Diabetes.“Während wir wissen, dass Menschen, die bestimmte Gene erben, ein erhöhtes Risiko haben, an Typ-1-Diabetes zu erkranken, gibt es wenig Informationen über die zugrunde liegenden molekularen Faktoren, die zur Verbindung zwischen Genetik und Autoimmunität beitragen“, sagte der leitende Autor der Studie Golnaz Vahedi, PhD, Assistenzprofessor für Genetik an der Perelman School of Medicine (PSOM) an der University of Pennsylvania und Mitglied des Instituts für Immunologie und des Penn Epigenetics Institute. „Unsere Forschung zeigt zum ersten Mal, wie DNA-Fehlfaltung – verursacht durch Sequenzvariation – zur Entwicklung von Typ-1-Diabetes beiträgt. Mit einem tieferen Verständnis hoffen wir, eine Grundlage für die Entwicklung von Strategien zur Umkehrung der DNA-Fehlfaltung und zur Veränderung des Verlaufs von Typ-1-Diabetes zu schaffen.“Autoimmunerkrankungen, von denen bis zu 23,5 Millionen Amerikaner betroffen sind, treten auf, wenn das körpereigene Immunsystem gesunde Organe, Gewebe und Zellen angreift und zerstört. Es gibt mehr als 80 Arten von Autoimmunerkrankungen, darunter rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen und Typ-1-Diabetes. Bei Typ-1-Diabetes hört die Bauchspeicheldrüse auf, Insulin zu produzieren, das Hormon, das den Blutzuckerspiegel kontrolliert. Weiße Blutkörperchen, sogenannte T-Lymphozyten, spielen eine bedeutende Rolle bei der Zerstörung insulinproduzierender Betazellen der Bauchspeicheldrüse.

Bisher war wenig darüber bekannt, inwieweit Sequenzvariationen zu einer ungewöhnlichen Chromatinfaltung führen und letztendlich die Genexpression beeinflussen können. In dieser Studie erstellten Penn Medicine-Forscher ultrahochauflösende genomische Karten, um die dreidimensionale DNA-Faltung in T-Lymphozyten in zwei Mäusestämmen zu messen: einem Diabetes-anfälligen und einem Diabetes-resistenten Mausstamm. Die beiden Mäusestämme haben sechs Millionen Unterschiede in ihrer genomischen DNA, was der Anzahl der Unterschiede im genetischen Code zwischen zwei Menschen ähnelt.Das Penn-Team unter der Leitung von Vahedi und Co-Erstautorin Maria Fasolino, PhD, Postdoktorandin in Immunologie, und Naomi Goldman, Doktorandin am PSOM, fand heraus, dass zuvor definierte insulin-Diabetes-assoziierte Regionen auch die am stärksten hyperfalteten Regionen in den T-Zellen diabetischer Mäuse waren. Die Forscher verwendeten dann eine hochauflösende Bildgebungstechnik, um die Fehlfaltung des Genoms bei Diabetes-anfälligen Mäusen zu bestätigen. Wichtig ist, dass sie die Veränderung der Faltmuster fanden, bevor die Maus Diabetiker war. Die Forscher vermuten, dass die Beobachtung in Zukunft als diagnostisches Instrument dienen könnte, wenn die Forscher solche hypergefalteten Regionen in den T-Zellen des Menschen identifizieren können.

Nachdem festgestellt wurde, wo das Chromatin in den T-Zellen von Mäusen falsch gefaltet ist, versuchten die Forscher, die Genexpression beim Menschen zu untersuchen. In Zusammenarbeit mit dem Human Pancreas Analysis Program entdeckten sie, dass eine Art homologes Gen beim Menschen auch erhöhte Expressionsniveaus in Immunzellen zeigte, die die Bauchspeicheldrüse des Menschen infiltrieren.“Während viel mehr Arbeit benötigt wird, bringen uns unsere Ergebnisse einem mechanistischeren Verständnis des Zusammenhangs zwischen Genetik und Autoimmunerkrankungen näher – ein wichtiger Schritt bei der Identifizierung von Faktoren, die unser Risiko für die Entwicklung von Erkrankungen wie Typ-1-Diabetes beeinflussen“, sagte Vahedi.Weitere Penn-Autoren sind Wenliang Wang, Benjamin Cattau, Yeqiao Zhou, Jelena Petrovic, Verena M. Link, Allison Cote, Aditi Chandra, Michael Silverman, Eric F. Joyce, Shawn C. Little, Klaus H. Kaestner, Ali Naji, Arjun Raj, Jorge Henao-Mejia und Robert B. Faryabi.Die Forschung wurde teilweise durch Zuschüsse der National Institutes of Health (R01-CA-230800, R01 HL-145754, T32 A1055428 und UC4-DK112217) unterstützt.