Altern

Die Auswirkungen der Kalorienrestriktion auf die Verlängerung des Lebens und die Verzögerung des Auftretens altersbedingter Krankheiten bei einer Vielzahl von Arten, einschließlich Ratten, Mäusen, Fischen, Fliegen, Würmern und Hefen, wurden nachgewiesen8. Dennoch bleiben die Moleküle und Zellsignale, die diesen Effekten zugrunde liegen, schwer fassbar. Intensive Bemühungen haben gezeigt, dass eine ketogene Ernährung zu einer längeren Lebensdauer beiträgt, ähnlich der Kalorieneinschränkung13. Zirkulierendes β-HB ist der am deutlichsten erhöhte Metabolit während kalorischer Restriktion und ketogener Diäten, wobei β-HB als Anti-Aging-Metabolit hervorgehoben wird11.Tatsächlich verlängert eine β-HB-Supplementierung die Lebensdauer von C. elegans um 20% durch die DAF-16 / FOXO- und SKN-1 / Nrf-Signalwege und die Regulation von Alterung und Langlebigkeit14. Bei Säugetieren verringert β-HB den Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) und die Seneszenz von Gefäßzellen15. Darüber hinaus verlängerte die ketogene Diät die mittlere Lebensdauer von Mäusen signifikant und führte zur Erhaltung der körperlichen Funktion von gealterten Mäusen13. Darüber hinaus wurde berichtet, dass eine zyklische ketogene Diät die Mortalität im mittleren Lebensalter senkt und die Gedächtnisleistung bei älteren Mäusen verbessert16.

Die Neuprogrammierung des Alters und die epigenetische Verjüngung tragen zu einer Verlängerung der Lebensdauer und einer verbesserten Verjüngung des Alters und der altersbedingten Kennzeichen bei17. Studien zur regenerativen Medizin sind entstanden und ebnen den Weg für neue therapeutische Interventionen für solche altersassoziierten Erkrankungen. Obwohl viele Studien zur ketogenen Ernährung und ihren therapeutischen Wirkungen in der regenerativen Medizin während des Alterns und speziell bei neurodegenerativen Erkrankungen weiterhin veröffentlicht werden, ist der molekulare Mechanismus von Ketonkörpern noch nicht vollständig erforscht. Eine ketogene Diät zeigte eine neuroprotektive Wirkung auf das Zentralnervensystem (ZNS) über die Regeneration des Ischiasnervs18. Eine ketogene Diät stellte auch die Integrität der Oligodendrozyten wieder her und erhöhte die ZNS-Myelinisierung in einem murinen Pelizaeus-Merzbacher-Krankheitsmodell19. Darüber hinaus verbesserte exogenes β-HB die Stammzellhomöostase und die intestinale Stammzellfunktion durch Aktivierung der Notch-Signalisierung, die eine wichtige Signalachse für die Geweberegeneration ist20. Daher können β-HB und ketogene Diäten als wichtige Mediatoren mit Regenerationspotenzial angesehen werden, die auch die Fähigkeit haben, alterungsassoziierte Phänotypen zu verzögern.

Krebserkrankungen

Das Altern ist der bedeutendste Risikofaktor für die Entstehung von Krebs, der eine der Hauptursachen für die Sterblichkeit des Menschen ist21. Krebszellen weisen signifikante Veränderungen im Stoffwechsel auf, was zu erhöhten Spiegeln von Mitochondrien abgeleiteten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) wie O2- und H2O2 führt. Krebszellen wechseln lieber zur aeroben Glykolyse, dem sogenannten Warburg-Effekt, um die durch erhöhte ROS-Spiegel induzierte mitochondriale Dysfunktion zu kompensieren22. Daher bietet die Senkung der Glukoseverfügbarkeit für Krebszellen eine therapeutische Option. Eine kürzlich durchgeführte Studie legt nahe, dass eine ketogene Ernährung die therapeutische Reaktion der Krebszellen durch selektiven metabolischen oxidativen Stress verbessert23. Andere Tierstudien belegen, dass eine ketogene Ernährung das Fortschreiten des Primärtumors hemmt24 sowie systemische Metastasen25,26. Die chronische Einnahme einer kohlenhydratreichen westlichen Ernährung führt zu hohen Insulin- und insulinähnlichen Wachstumsfaktorspiegeln (IGF-1), die die Tumorzellproliferation fördern27. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Krebszellen ihre Abhängigkeit von Glukose im Blut als Reaktion auf die Nachfrage nach schnellem Zellwachstum erhöhen, und andere Studien haben vorgeschlagen, dass Glukose eine direkte oder indirekte Wirkung auf die Proliferation von Tumorzellen haben kann. Es wurde wiederholt berichtet, dass kohlenhydratreduzierte ketogene Diäten, die mit Fett angereichert sind, Brustkrebs unterdrücken28. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Ketonkörper, die als Brennstoffquelle verwendet werden, die Proliferation von Krebszellen unterdrücken. Insbesondere wiesen die Forscher auf eine höhere Inzidenz von Brustkrebs bei Menschen mit Diabetes und Fettleibigkeit hin, was bestätigt, dass eine kohlenhydratarme Ernährung das Tumorwachstum begrenzen kann29. In Anbetracht der Auswirkungen von Kohlenhydraten auf die Förderung von Brustkrebs kann die ketogene Ernährung das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, kontrollieren oder verringern. Andere Studien berichteten auch, dass eine ketogene Diät bei der Behandlung von Hirntumor besonders nützlich sein kann30,31, da Patienten mit der häufigsten und aggressivsten Form von Hirntumor, Glioblastoma multiforme, nach der Einführung einer ketogenen Diät eine signifikante Verbesserung aufweisten32. Obwohl es das Fortschreiten der Krankheit bei fortgeschrittenen und terminalen Krebsarten nicht signifikant beeinflussen kann, ist eine ketogene Ernährung sicher und hat das Potenzial, die Lebensqualität von Krebspatienten in Kombination mit Bestrahlung oder anderen verifizierten Krebstherapien zu verbessern33,34. Die oben genannten Hinweise deuten darauf hin, dass diese Therapien weiter untersucht werden sollten, um Ketone als potenzielle adjuvante Therapeutika mit minimaler Toxizität zu untersuchen.

Neurologische Störungen

Mit steigender Lebenserwartung der Bevölkerung leiden viel mehr ältere Menschen an neurologischen Störungen wie Epilepsie und Demenz35. Jüngste Erkenntnisse haben gezeigt, dass Epilepsiepatienten ein höheres Risiko für Demenz, insbesondere Alzheimer, haben36. Übermäßige Gehirnaktivität bei Epilepsiepatienten verursacht Anfälle. Anfallsmedikamente sind nur bei einigen Patienten mit Epilepsie wirksam, während andere nicht auf die Medikamente ansprechen oder Nebenwirkungen haben. Vielen Berichten zufolge führt eine ketogene Ernährung mit einer fettreichen, kohlenhydratarmen Aufnahme zu einer signifikanten Verbesserung bei unbehandelbaren epileptischen Kindern. Die ketogene Diät als Primärbehandlung reduzierte epileptische Anfälle um mehr als die Hälfte und wurde somit weltweit bei unheilbarer pädiatrischer Epilepsie eingesetzt37,38. Darüber hinaus haben andere Berichte Verbesserungen bei Epilepsie sowie anderen neurologischen Erkrankungen bei Patienten dokumentiert, die sich ketogen ernähren39,40. Interessanterweise wurde berichtet, dass Ketone die Darmmikrobiota verändern, um Anfälle und spontane tonisch-klonische Anfälle durch Modulation des Hippocampus-GABA / Glutamat-Verhältnisses zu verhindern41.Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste altersbedingte neurodegenerative Erkrankung und erfordert aufgrund ihrer zunehmenden sozioökonomischen Belastung eine wirksame Therapiestrategie. Periphere Alterung durch Entzündung, Immunzellverschiebung, Seneszenz und Infektion fördert das Auftreten und Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit42. Diese fortschreitende Krankheit ist gekennzeichnet durch Verwicklungen im Gehirn und eine Ansammlung von β-Amyloid-Plaques, die bekannte Marker der Alzheimer-Krankheit sind und das Gedächtnis beeinträchtigen sollen. Tierstudien haben gezeigt, dass β-HB möglicherweise Amyloid-Plaques reduzieren kann, und daher sind Mechanismen zur Erhöhung des β-HB-Spiegels im Blut über eine ketogene Diät, eine Supplementierung mit KEs oder mittelkettiges Triglycerid (MCT) -Öl möglicherweise relevant für die Alzheimer-Therapie. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass steigende Ketonspiegel infolge von Ernährungsmanipulationen mit KEs- oder MCT-Öl einige Symptome der Alzheimer-Krankheit verbessern43,44,45,46,47.Um die Wirkung der ketogenen Diät auf die motorische Leistung zu beurteilen, wurden zwei transgene Mauslinien, APP / PS1-Mäuse (Modell der Amyloidablagerung) und Tg4510-Mäuse (Modell der Tau-Ablagerung), verwendet44. Modellmäuse, die drei Monate lang mit einer ketogenen Diät gefüttert wurden, zeigten eine signifikant bessere Leistung bei Rotarod-Verhaltenstests als diejenigen in der Kontrollgruppe, unabhängig vom Genotyp. Die Daten zeigen, dass ketogene Diäten eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der motorischen Leistung in Mausmodellen spielen können44.

Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust nigrostriataler dopaminerger Neuronen gekennzeichnet ist, begleitet von einem mitochondrialen Atemdefizienz48. Ketogene Diäten werden als mögliche komplementäre Therapien für die Parkinson-Krankheit aufgrund ihrer schützenden Wirkung auf das Gehirn und das Nervensystem untersucht, wie für die Alzheimer-Krankheit und Epilepsie beschrieben. Es wurde gezeigt, dass ketogene Diäten Neuronen der Substantia nigra in Rattentiermodellen vor 6-Hydroxydopamin-Neurotoxizität schützen48. 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin (MPTP) ist ein Neurotoxin, das eine dopaminerge Neurodegeneration und einen mitochondrialen Mangel verursacht, der an die Parkinson-Krankheit erinnert. In einem MPTP-induzierten murinen Parkinson-Modell wurde die durch MPTP verursachte Dopamin-Neurodegeneration teilweise durch eine Infusion von Ketonkörpern geschützt. Die Injektion von β-HB in Mäuse gewährte einen teilweisen Schutz gegen die durch MPTP49 induzierte Dopamin-Neurodegeneration und den motorischen Mangel. So schützte die Infusion von Ketonkörpern oder die Einführung einer ketogenen Diät vor Nervenschäden und verbesserte die motorische Funktion bei Parkinson-Tiermodellen48,49, was auf eine weitere Erforschung des Potenzials solcher Behandlungen für Parkinson-Patienten hindeutet.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Adipositas ist mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen assoziiert und führt zu metabolischen Komplikationen wie Insulinresistenz50. Es wurde berichtet, dass ketogene Diäten das Gewicht wirksamer reduzieren als reine Kalorienrestriktion oder eine fettarme Diät51,52,53. Zusätzlich zur Gewichtsabnahme senken ketogene Diäten den Triglycerid-, LDL-Cholesterin- und Blutzuckerspiegel und erhöhen den HDL-Cholesterinspiegel52,54. Ein weiterer Vorteil ist, dass diese Art der Ernährung dem Einzelnen hilft, sich weniger hungrig zu fühlen, und die hemmenden Wirkungen der Ketose können dem Einzelnen auch helfen, weniger Kalorien zu konsumieren55. Kohlenhydratarme, ketogene Diäten werden häufig praktiziert, um Gewicht zu verlieren oder zu halten, aber die metabolischen Auswirkungen einer längeren Exposition gegenüber dieser Art von Diät bleiben umstritten, da eine längere Einnahme einer ketogenen Diät die Insulinsensitivität verringert und die Glukosetoleranz beeinträchtigt56. Diese Ergebnisse können die Auswirkungen von Fettleibigkeit schnell umkehren. Daher wird eine intermittierende ketogene Diät als wirksam bei der Verringerung von Fettleibigkeit angesehen.

Das metabolische Syndrom, einschließlich Glukoseintoleranz und Typ-2-Diabetes, ist mit dem Altern verbunden57. Es wurde gezeigt, dass eine ketogene Diät die Blutzuckerkontrolle und diabetische Komplikationen bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes verbessert. Diese Patienten konnten ihre Diabetesmedikamente stoppen oder reduzieren, indem sie Ketone zu sich nahmen, Gewicht reduzierten und Triglyceride und Blutdruck senkten58,59,60. Bei Ratten verringerte die Aufrechterhaltung einer ketogenen Diät über 8 Wochen die Empfindlichkeit gegenüber peripherem Insulin und beeinträchtigte die Glukosetoleranz; Eine Rückkehr zur normalen Chow-Diät nach einer ketogenen Diät führte jedoch zu einer dramatischen Umkehrung dieser Effekte. Daher wirkt sich die langfristige Aufrechterhaltung einer ketogenen Diät negativ auf die Glukosehomöostase aus, aber dieser Effekt kann nach Beendigung einer ketogenen Diät schnell umgekehrt werden56. Somit kann postuliert werden, dass der direkte Verzehr von Ketonkörpern, insbesondere β-HB, ein effizienterer Weg zur Kontrolle des metabolischen Syndroms ist.

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), die auch bei älteren Menschen häufig auftritt, steht in engem Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes, metabolischem Syndrom und Fettleibigkeit. Personen mit NAFLD haben einen Überschuss an intrahepatischen Triglyceriden. Eine ketogene Diät reduzierte die Lebertriglyceride bei Probanden mit NAFLD im Vergleich zur Kalorieneinschränkung61 signifikant, und ein anderer Bericht zeigte eine Verbesserung der NAFLD bei Patienten, die eine ketogene Diät einnahmen 62,63.

Molekulare Targets von β-HB

Der Nutzen der ketogenen Ernährung wird nun durch zunehmende wissenschaftliche Unterstützung gut verstanden. Da β-HB mehr als nur ein Metabolit ist, kann es eine Vielzahl von Signalereignissen auslösen und steuern, die Auswirkungen auf viele Stoffwechselerkrankungen haben. Es hat jedoch ein breites Spektrum von Zielen auf molekularer Ebene, und die wichtigsten molekularen Ziele sind das NLRP3-Inflammasom, RNA-bindende Proteine und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Abb. 3). Darüber hinaus wurde β-HB auch als epigenetischer Modifikator identifiziert, der auf DNA und Histone abzielen kann. Beispielsweise ist β-HB ein endogener Inhibitor vieler Proteindeacetylasen (HDACs) und ein β-Hydroxybutyrylierungsmodulator (Abb. 3), die eine neue Art von epigenetischen Regulationsmechanismus ist. Ein klares Verständnis der Zusammenhänge zwischen β-HB-Metabolismus und Epigenetik würde daher eine Möglichkeit bieten, neue pharmakologische Interventionen zur Verbesserung einer Vielzahl von pathologischen Zuständen zu entwickeln.

β-HB interagiert direkt oder indirekt mit vielen zellulären Proteinen in verschiedenen Organellen. β-HB wirkt als Agonist oder Antagonist der beiden GPCR FFAR3 und HCAR2 in der Plasmamembran. β-HB bindet direkt an hnRNP A1, um die Oct4-mRNA-Stabilität zu regulieren. β-HB unterdrückt Entzündungen durch Hemmung der NRLP3-Inflammasombildung oder ihrer Aktivität. Insbesondere reguliert β-HB auch Kernproteine. β-HB ist ein HDAC-Inhibitor, der auch Histone und p53 durch β-Hydroxybutyrylierung reguliert.

Histon-Deacetylasen

Die Erhöhung von β-HB durch Fasten oder Kalorienrestriktion führte bei Mäusen zu einer globalen Histon-Acetylierung durch Hemmung der Histon-Deacetylasen (HDACs) der Klasse I (HDAC1, 2, 3 und 8), die auch Sirtuine genannt werden und eine Familie von Proteinen umfassen, die die altersassoziierte Genexpression regulieren64, 65. Die Hemmung von HDACs durch β-HB regulierte die Expression der Foxo3a- und MT2-Gene, die für oxidative Stressresistenzfaktoren kodieren65. Zusätzlich verhinderte β-HB die Retraktion des Mikroglialprozesses und depressives Verhalten durch HDAC-Hemmung. β-HB-induzierte Verzweigung und Akt-Aktivierung in Mikroglia aufgehoben HDAC-Aktivität, was zu einer weiteren Verringerung der Neuroinflammation in Mikroglia66. Butyrat ist eine kurzkettige Carbonsäure, die im Darm produziert wird. Neuere Studien berichteten, dass strukturell und funktionell ähnliches Butyrat HDAC wirksamer hemmt als β-HB. In Nagetiermodellen induziert die Supplementierung mit Butyrat die Expression metabolisch wichtiger Gene, die die Insulinsensitivität in Verbindung mit einem erhöhten Energieverbrauch verbessern können67. Dazu gehören Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-Gamma-Coaktivator 1-alpha (PGC1-α), Carnitinpalmitoyltransferase 1B (CPT1b), mitochondriale Sirtuine, Superoxiddismutase 2 (SOD2) und Katalase68.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

Es wurde berichtet, dass β-HB direkt an den Hydroxycarbonsäurerezeptor 2 (HCA2) bindet. HCA2 ist ein hochaffiner G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR), ein Rezeptor für Nikotinsäure mit einer halbmaximalen effektiven Konzentration (EC50) von 0,7 mM69. Da GSK256073, ein selektiver Agonist von HCA2, die FFA-Spiegel durch Hemmung der Lipolyse und Glukose bei Typ-2-Diabetes70 senkt, kann β-HB auch die FFA- und Glukosespiegel durch Wirkung als HCA2-Agonist zur Hemmung der atherogenen Aktivität senken.

Die HCA2-Expression ist nicht auf Adipozyten beschränkt, sondern wird auch auf Neutrophilen und residenten Makrophagen sowie im Gehirn exprimiert. In einem Schlaganfallmodell wurde festgestellt, dass HCA2 für die neuroprotektive Wirkung von β-HB und der ketogenen Diät benötigt wird, da dieser Effekt bei HCA2−/− Mäusen verloren geht. Darüber hinaus ist bekannt, dass die durch ketogene Ernährung induzierte Aktivierung von HCA2 neuroprotektive Signale durch nichtentzündliche Makrophageninfiltration an das ischämische Gehirn abgibt. β-HB induzierte über seine HCA2-Agonistenaktivität einen neuroprotektiven Phänotyp, da Monozyten und Makrophagen auf die Produktion von Prostaglandin D2 (PGD2) durch Cyclooxygenase 1 (COX1) und hämatopoetische PGD2-Synthase angewiesen sind71. Mechanistisch vermittelt PGD2, das von Monozyten und Makrophagen freigesetzt wird, die neuroprotektive Wirkung von HCA2, indem es Entzündungen auflöst und die IkB-Kinase (IKK) und NF-kB hemmt, die Schlüsselakteure bei ischämischen Hirnschäden sind.Ein weiterer Rezeptor von β-HB ist der FFA-Rezeptor 3 (FFAR3, GPR41), der den Energieverbrauch des Körpers steuert, um die metabolische Homöostase aufrechtzuerhalten. Aktiviert durch kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) und β-HB, das von der Leber beim Verhungern produziert wird, hemmt dieser Rezeptor Kalziumkanäle vom N-Typ und moduliert die Aktivität sympathischer Neuronen durch eine Signalkaskade, die die β- und γ-Untereinheiten seiner gekoppelten G-Protein-Phospholipase C (PLC) und MAP-Kinasen wie ERK umfasst. Daher kann dieser Faktor den Energieverbrauch durch seine Auswirkungen auf die Kontrolle der Herzfrequenz durch das sympathische Nervensystem regulieren. β-HB unterdrückte die Aktivität des sympathischen Nervensystems durch Antagonisierung von FFAR3 während des Hungers oder diabetischer Zustande72.

RNA-bindende Proteine

β-HB bindet direkt mehrere RNA-bindende Proteine, einschließlich heterogenes nukleares Ribonukleoprotein A1 (hnRNP A1), Spleißfaktor Prolin und Glutamin reich (SFPQ) und RNA-bindendes Protein FUS / TLS. hnRNP A1 ist ein dominanter Bindungspartner von β-HB in Gefäßzellen wie Endothelzellen und glatten Muskelzellen15. Die Hochregulierung von zirkulierendem β-HB verzögert den Alterungsfortschritt von Mäusen, indem es die Seneszenz von Gefäßzellen verhindert. Zusätzlich antagonisierte hnRNP A1 die zelluläre Seneszenz und SASP durch Stabilisierung von Oct4- und Sirt1-mRNAs15,73. Darüber hinaus geht eine konstitutive Abnahme der Spiegel und Aktivitäten von hnRNP A1 oder A2 in seneszenten Fibroblasten typischerweise mit einem Anstieg des Spiegels der p16 (INK4a) -Isoform einher, die ein primärer Alterungsmarker ist74. Darüber hinaus sind SFPQ und FUS auch stark mit altersassoziierten neurodegenerativen Erkrankungen und amyotropher Lateralsklerose assoziiert75,76.

NLRP3

Obwohl mehrere Studien gezeigt haben, dass eine Kalorienrestriktion oder eine ketogene Diät oxidativen Stress und Entzündungen reduziert, bleibt der Einfluss einer β-HB-vermittelten angeborenen Immunantwort unklar77. β-HB unterdrückt die Aktivierung des NOD-, LRR- und Pyrin-Domänen-haltigen Protein-3 (NLRP3) -Inflammasoms, indem es den K + -Efflux verhindert und das Apoptose-assoziierte speckartige Protein mit Caspase-Recruitment-Domain (ASC) -Oligomerisierung und Speckbildung78 reduziert. Interessanterweise zeigt S-β-HB, ein chirales Enantiomer von β-HB, eine ähnliche inhibitorische Kapazität, aber strukturell verwandte Moleküle wie AcAc, Butyrat und Acetat hemmen die NLRP3-Aktivität nicht78. Darüber hinaus beruht die NLRP3-Inflammasom-Hemmung nicht auf der Entkopplung von Protein-2 (UCP2), Sirtuin-2 (SIRT2), dem GPCR FFAR3 oder HCAR2, die als Zielmoleküle von β-HB beschrieben wurden. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Unterdrückung der Entzündung durch Kalorienrestriktion oder eine ketogene Diät durch Hochregulierung des β-HB-Targetings des NRLP3-Inflammasoms erfolgt78.

β-Hydroxybutyrylierung

β-Hydroxybutyrylierung, eine neue Art von Histonmodifikation, wurde als epigenetisches regulatorisches Zeichen in aktiven Genpromotoren angereichert79. Vierundvierzig nichtredundante β-Hydroxybutyrylierungsstellen auf Histon-Lysin-Resten wurden in menschlichen und Mauszellen verifiziert, was einen Einblick in eine neue epigenetische regulatorische Markierung bietet, die die vielfältige Genexpression in Verbindung mit Kalorienrestriktion oder einer ketogenen Diät kontrolliert79. Diese Studie bestätigte auch, dass β-Hydroxybutyrylierung eine der posttranslationalen Modifikationen von p53 ist, einem der am häufigsten untersuchten Tumorsuppressoren, der auch in hohem Maße mit Seneszenz und Apoptose assoziiert ist. es wurde gezeigt, dass die p53-Aktivität durch verschiedene posttranslationale Modifikationen, einschließlich Acetylierung, Methylierung, Phosphorylierung, Ubiquitinierung, Sumoylierung und Neddylierung, fein abgestimmt ist. β-Hydroxybutyrylierung wird an Acetylierungsstellen an den Lysinen 120, 319 und 370 von p53 beobachtet. Da β-Hydroxybutyrylierung mit Acetylierung auf p53 konkurriert, würde ein Anstieg von β-HB aufgrund von Kalorienrestriktion oder einer ketogenen Diät die p53-Acetylierung reduzieren und die p53-Aktivität beeinflussen80. Darüber hinaus wurde β-Hydroxybutyrylierung an Histonen identifiziert, was ebenfalls eine neue Art der Chromatinregulation bietet79.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass β-HB-vermittelte epigenetische und posttranslationale Modifikationen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Genexpression und Signaltransduktion spielen können (Abb. 3, 4). Obwohl die Regulation der β-Hydroxybutyrylierung und die an diesem Prozess beteiligten Enzyme unklar sind, hat ein kürzlich veröffentlichter Bericht gezeigt, dass Sirt3 ein entscheidendes Enzym ist, das an der De-β-Hydroxybutyrylierung von HDAC81 beteiligt ist. Die weitere Charakterisierung von Zielen und Regulatoren der β-Hydroxybutyrylierung könnte einen neuartigen Ansatz bieten, um die molekularen Mechanismen von β-HB in Verbindung mit Kalorienrestriktion und einer ketogenen Ernährung aufzudecken.

Zielmoleküle und zelluläre Signalisierung von β-HB sind mit dem Alterungsprozess verbunden, der durch Seneszenz und Entzündung beschleunigt wird. β-HB verzögert die Seneszenz durch HDAC-Hemmung, hnRNP A1-vermittelte Oct4-Expression und β-Hydroxybutyrylierung auf p53. Darüber hinaus unterdrückt β-HB Entzündungen durch NLRP3-Hemmung oder HCAR2-Aktivierung und reduziert den Beitrag zu alterungsassoziierten Erkrankungen.

β-HB ist nicht nur eine alternative Energiequelle, sondern auch ein potenter Metabolit, der zelluläre Signale reguliert, indem er auf verschiedene Biomoleküle abzielt. β-HB ist ein winziges Molekül, das leicht Zellmembranen passieren und in den Blutgefäßen im ganzen Körper zirkulieren kann und sogar das Gehirn durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) erreicht. Dieses Merkmal bietet β-HB einen Vorteil gegenüber anderen bestehenden Arzneimitteln zur Behandlung neurologischer Erkrankungen. Darüber hinaus erreicht β-HB auch die Passage durch Zellmembranen und reguliert Proteine in verschiedenen Zellorganellen. β-HB beeinflusst Signalfaktoren, einschließlich GPCRs im Zytoplasma, Histone im Zellkern und HDACs, hnRNP A1 und p53 im Zytoplasma. Zahlreiche Studien haben berichtet, dass β-HB neurodegenerative Erkrankungen und altersbedingte Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbessert. Bisher wurde die ketogene Diät zur Linderung von Symptomen von Krankheiten wie Krebs, metabolischem Syndrom, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen als adjuvante Therapeutika eingesetzt. Die Validierung in zusätzlichen eingehenden Studien wird β-HB als neue therapeutische Option für diese Erkrankungen etablieren. Darüber hinaus erfordert die Verwendung dieses Faktors als Therapie die Optimierung der therapeutischen Dosis von β-HB über pharmakokinetische Studien in vivo. Da individuelle Unterschiede es schwierig machen, die optimalen zirkulierenden β-HB-Spiegel durch Kalorienrestriktion oder eine ketogene Diät zu kontrollieren, ist es notwendig, einstellbare Behandlungsmöglichkeiten wie die KE-Verabreichung zu entwickeln. Da abrupte Veränderungen im zirkulierenden β-HB die Energiehomöostase stören können, bietet das chirale Enantiomer s-β-HB möglicherweise eine potenzielle Option für Therapeutika, da dieses Molekül nicht als alternativer Energiemetabolit verwendet werden kann. Darüber hinaus wird s-β-HB vom physiologischen System nicht verbraucht, und die Halbwertszeit von s-β-HB im Kreislauf ist länger als die von β-HB. Da β-HB verschiedene altersbedingte Krankheitssymptome und Altersphänotypen über verschiedene und noch unbekannte molekulare Mechanismen lindert, ist die Bewertung von β-HB und / oder s-β-HB als Therapeutikum ein wichtiger Ansatz für die Behandlung der alternden Bevölkerung.