et overblik

skjoldbruskkirtlen producerer to relaterede hormoner, thyroksin (T4) og triiodothyronin (T3), som spiller en kritisk rolle i termogen og metabolisk homeostase. T4 og T3 syntetiseres normalt og frigives som reaktion på et kombineret hypothalamisk hypofysesignal medieret af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) fra den forreste hypofyse og thyrotropinfrigivende hormon (TRH) fra hypothalamus. Der er en negativ feedback fra thyroidhormonkoncentration, primært T3, til TSH-produktion, hvilket får total T4, total T3, fri T4 og fri T3 koncentrationer til at bevæge sig i modsætning til TSH-koncentration.

hypothyroidisme er en tilstand, hvor skjoldbruskkirtlen er funktionelt utilstrækkelig. Årsager til hypothyroidisme omfatter autoimmune lidelser, såsom Hashimotos thyroiditis, atrofisk thyroiditis og postpartum thyroiditis; jodmangel, den mest almindelige årsag til hypothyroidisme i underudviklede områder; medfødte defekter; medicin eller behandlinger, der kan resultere i hypothyroidisme; central hypothyroidisme, hvor skjoldbruskkirtlen ikke stimuleres af hypofysen eller hypothalamus; og infiltrative processer, der kan skade skjoldbruskkirtlen, hypofysen eller hypothalamus. Disse forskellige årsager til hypothyroidisme er ofte indbyrdes forbundne. Normalt kan den nøjagtige årsag til hypothyreoidisme ikke differentieres endeligt.

Når lave skjoldbruskkirtelhormonniveauer er resultatet af en svigt i hypothalamus til at udskille TRH, hvilket igen stimulerer den forreste hypofyse til at producere TSH, er den resulterende hypothyreoidisme hypothalamisk hypothyreoidisme, også kendt som tertiær hypothyreoidisme. Hypothalamus hypothyroidisme tilhører gruppen af hypothyroidismer kollektivt kendt som central hypothyroidisme. Hypothyroidisme årsag ved formindsket TSH fra den forreste hypofyse er en anden central hypothyroidisme. Hypotalamisk hypothyroidisme kan være idiopatisk eller skyldes påviselig hypotalamisk sygdom.

manglen på skjoldbruskkirtelhormon produceret af skjoldbruskkirtlen som en konsekvens af manglende hypothalamus til at indlede TSH-produktion i den forreste hypofyse præsenterer de samme tegn og symptomer, som det ses med andre hypothyroid-tilstande (dvs.træthed, koldintolerance, vægtøgning, depression og tør hud).

behandling indebærer udskiftning af skjoldbruskkirtelhormoner og i nogle tilfælde kirurgisk fjernelse af en udfældende tumor.

hvilke Tests skal jeg anmode om for at bekræfte min kliniske tilstand? Hvilke opfølgningstest kan desuden være nyttige?

TSH og fri T4 er de sædvanlige laboratoriediagnostiske værktøjer til diagnosticering af hypothyroidisme. Ved hypothyroidisme på grund af en hypotalamisk lidelse nedsættes fri T4. T3 er generelt ikke pålidelig i diagnosen hypothyroidisme. Måling af fri T4 eller andre analytter identificerer ikke årsagen til hypothyreoidisme som hypothalamus.

normalt er TSH den mere følsomme test i diagnosen hypothyroidisme, da forholdet mellem TSH og fri T4 er log/lineær. Intraindividuel variation for gratis T4 er ret lille. Derfor vil enhver lille mangel på fri T4 blive registreret af hypofysen i forhold til individets sætpunkt og forårsage en forstærket, omvendt respons i TSH. Hos patienter med svigt i hypothalamus ses denne negative feedback ikke. Da TSH ikke kan demonstrere den normale negative feedback, der anvendes alene, er TSH ikke diagnostisk for centrale hypothyroidismer. En kombineret TSH og gratis T4 menes at være en bedre tilgang.

er der nogen faktorer, der kan påvirke laboratorieresultaterne? Især tager din patient medicin-OTC-lægemidler eller urter – der kan påvirke laboratorieresultaterne?

interferenser kan skjule diagnosen hypotalamisk hypothyroidisme eller komplicere overvågningen af effektiviteten af thyroideaudskiftningsterapi.

de fleste skjoldbruskkirteltest udføres ved enten immunoassay, hvor mærkede og umærkede ligander konkurrerer om et begrænset antal antistofsteder eller immunometriske analyser, hvor et antistof er bundet til en fast overflade snarere end et antistof. Krydsreaktivitet af autoantistoffer eller heterofile antistoffer kan påvirke diagnostisk nøjagtighed af konkurrencedygtige bindingsbaserede tests.

udtrykket heterofile antistoffer anvendes ofte løst på relativt svage antistoffer med flere aktivitetssteder, kendt som autoantistoffer, set i autoimmune lidelser; bredt reaktive antistoffer induceret af infektioner eller eksponering for terapi indeholdende monoklonale musantistoffer (HAMA); eller humane anti-animalske immunoglobuliner produceret mod veldefinerede, specifikke antigener efter eksponering for terapeutiske midler indeholdende animalsk antigen eller ved tilfældig immunisering gennem eksponering for animalske antigener.

sidstnævnte, humane Anti-animalske antistoffer (HAAA), er stærke reaktorer. HAMA og HAAA påvirker immunometriske analyser mere, end de påvirker enkle konkurrencedygtige immunoassays. I immunometriske analyser kan HAMA og HAAA danne en bro mellem indfangnings-og signalantistofferne. Autoantistoffer og heterofile antistofinterferenser kan undertiden påvises ved blot at anvende en anden fabrikants metode, der anvender et lidt andet antistof. Test, hvor fortyndinger er acceptable, såsom total T4, total T3 eller TSH, men ikke fri T4 eller fri T3, kan kontrolleres for linearitet af respons for at hjælpe med at identificere heterofile antistofinterferens.

de fleste cirkulerende skjoldbruskkirtelhormoner er bundet til protein. Kun det hormon, der er frit, er biologisk aktivt. Variationer i bindingsprotein forårsager variationer i koncentrationer af samlede skjoldbruskkirtelhormoner. Generelt er serum TSH mindre påvirket af bindingsproblemer end T3 og T4, og T4 er bundet tættere end T3. T3 og T4 cirkulerer i kroppen bundet til skjoldbruskkirtelbindende globulin (TBG); transthyretin, formelt kendt som thyroksinbindende præalbumin; og serumalbumin. Fysiologiske skift mod større total hormonbinding fald tilgængeligt frit hormon. Teoretisk påvirkes fri T3 og fri T4 ikke analytisk ved binding. I virkeligheden er alle de gratis metoder bindende afhængige i varierende grad.furosemid konkurrerer med thyreoideahormon om proteinbindingssteder og øger således akut det frie hormon og reducerer de samlede hormoner. Til sidst genoprettes en normal ligevægt, hvor frie niveauer normaliseres på bekostning af de samlede niveauer.

Heparin stimulerer lipoproteinlipase, frigør frie fedtsyrer, som hæmmer total T4-proteinbinding og hæver fri T4.

frie fedtsyrer er kendt for at påvirke nogle metoder.

østrogener øger TBG, hvilket øger de samlede skjoldbruskkirtelhormoner.

leversygdom, androgener og nefrotisk syndrom reducerer TBG, hvilket reducerer de samlede skjoldbruskkirtelhormoner.

indoleddikesyre, som akkumuleres i uremi, kan forstyrre skjoldbruskkirtelbinding.

graviditet er forbundet med lavere albuminniveauer. Derfor er albuminafhængige metoder ikke egnede til at få adgang til skjoldbruskkirtelstatus under graviditet.

glukokortikosteroider kan sænke T3 og hæmme TSH-produktionen. Denne interaktion er af særlig bekymring hos syge, indlagte patienter, hvor den forhøjede TSH i primær hypothyroidisme kan være skjult.

Propranolol har en hæmmende virkning på T4 til T3-konvertering. Otteogtreds procent af T3 produceres i nonthyroid væv ved 5 monodeiodinering af T4.

gratis T3 og gratis T4 er ofte metodeafhængige.

metoder, der bruger fluorescerende tags, kan påvirkes af tilstedeværelsen af fluorophore-relaterede terapeutiske eller diagnostiske midler.

hvilke laboratorieresultater er absolut bekræftende?

TRH-stimuleringstest betragtes ikke længere som en bekræftende test for hypothalamisk hypothyreoidisme, da en tilstrækkelig følsom TSH kan detektere en lav basal TSH, der giver de samme oplysninger.

ellers er det blevet foreslået, at den bedste bekræftelse af hypothyreoidisme er en evaluering af respons på en forsøgsadministration af thyroksintilskud hos patienter med symptomer på hypothyreoidisme.

hvilke Tests skal jeg anmode om for at bekræfte min kliniske tilstand? Hvilke opfølgningstest kan desuden være nyttige?

TRH-niveauanalyse er generelt ikke tilgængelig, men kan ses indirekte gennem en TRH-stimuleringstest. Tidligere blev TRH-stimuleringstest brugt til at diagnosticere hypothalamisk hypothyroid sygdom. Hvis TSH er lav eller normal i nærvær af symptomer på hypothyroidisme, kan en TRH-test udføres. I TRH-testen gives syntetisk TRH. Normale patienter reagerer med en fordobling af deres TSH cirka 30 minutter efter injektion. En patient med hypotalamisk hypothyroidisme viser et normalt respons, men toppen er forsinket til 45-60 minutter efter injektion. Patienter med hypofyse hypothyroidisme eller hyperthyroidisme vil ikke reagere med en stigning i TSH. Patienter med primær hypothyroidisme vil vise et overdrevet TSH-respons.

nyere, mere følsomme TSH-metoder har gjort TRH-stimuleringstesten forældet, da manglende stigning efter en intravenøs TRH-injektion har den samme implikation som en undertrykt basal TSH.

er der nogen faktorer, der kan påvirke laboratorieresultaterne? Især tager din patient medicin-OTC-lægemidler eller urter – der kan påvirke laboratorieresultaterne?

TSH-eller frie T4-niveauer kan være diagnostisk vildledende i tilfælde af abnormiteter i hypothalamisk eller hypofysefunktion, hvor den sædvanlige negative feedback ikke ses, og TSH kan forblive inden for normale intervaller.

en kombination af høj fri T4 og høj TSH kan være tegn på terapeutisk manglende overholdelse. Akut indtagelse af savnet levothyroksin (L-T4) lige før et klinikbesøg hæver den frie T4, men undlader at normalisere TSH på grund af en “lag-effekt.”Gratis T4 er en kortsigtet indikator, mens TSH er en langsigtet indikator. Da TSH er den langsigtede indikator, påvirkes den ikke af tidspunktet for indtagelse af L-T4.

Ved test af fri T4 skal den daglige dosis af L-T4 tilbageholdes indtil efter prøveudtagning, da fri T4 øges markant over baseline op til 9 timer efter indtagelse af L-T4. Ideelt set bør L-T4 tages før du spiser, på samme tid hver dag og mindst 4 timer fra andre lægemidler. Mange medikamenter og endda vitaminer og mineraler kan påvirke L-T4 absorption. L-T4 bør ikke tages sammen med jerntilskud. Patienter bør ikke skifte fra mærke til mærke af L-T4, og recepter bør ikke skrives generisk, da det gør det muligt at skifte mærke til mærke.

selvom de angivne koncentrationer af L-T4 kan være de samme, findes der små variationer mellem farmaceutiske producenter med hensyn til biotilgængelighed. Desuden bør medicinopbevaringsanbefalinger følges nøje. Medicin skal opbevares væk fra fugtighed, lys og øgede temperaturer. Når du bestiller medicin, er det bedst at undgå sommeren til forsendelse.TSH-eller frie T4-niveauer kan være diagnostisk vildledende i overgangsperioder med ustabil skjoldbruskkirtelfunktion. Ofte forekommer disse overgangsperioder i den tidlige fase af behandling af hyper eller hypothyroidisme eller ændring af L-T4-dosis. Det tager 6-12 uger for hypofyse TSH sekretion at reekvilibrere til den nye hormon status. Lignende perioder med ustabil skjoldbruskkirtelstatus kan forekomme efter en episode af thyroiditis.

fri T4 og TSH har reduceret specificitet hos indlagte patienter med ikke-skjoldbruskkirtelsygdom. De fleste indlagte patienter har lav serum total T3 og fri T3. Disse abnormiteter ses med både akut og kronisk ikke-skjoldbruskkirtelsygdom og menes at være resultatet af en funktionsfejl i central hæmning af hypothalamisk frigivende hormon. National Academy of Clinical Biochemistry guidelines for test af indlagte patienter med ikke-skjoldbruskkirtelsygdomme anbefalinger inkluderer følgende:

• akut eller kronisk ikke-skjoldbruskkirtelsygdom har komplekse virkninger på test af skjoldbruskkirtelfunktion. Når det er muligt, bør diagnostisk test udsættes, indtil sygdommen er løst, undtagen i tilfælde, hvor der er et forslag om tilstedeværelse af skjoldbruskkirteldysfunktion.

• læger bør være opmærksomme på, at nogle skjoldbruskkirtelprøver i sagens natur ikke kan fortolkes hos alvorligt syge patienter eller patienter, der får flere lægemidler.

• TSH i fravær af dopamin-eller glukokortikoidbehandling er den mere pålidelige test.

• TSH-test hos indlagte patienter skal have en funktionel følsomhed mindre end 0,02 mIU / L; ellers kan syge hyperthyroid-patienter med dybt lav TSH ikke differentieres fra patienter med mild forbigående TSH-undertrykkelse forårsaget af ikke-skjoldbruskkirtelsygdom.

• en unormal fri T4 i nærvær af alvorlig somatisk sygdom er upålidelig. Hos indlagte patienter bør unormal fri T4-test reflekteres til total T4. Hvis både fri T4 og total T4 er unormale i samme retning, kan en skjoldbruskkirteltilstand eksistere. Uoverensstemmende fri T4 og total T4 abnormiteter er mere sandsynligt resultatet af sygdom, medicin, eller en testartefakt.

• total T4 abnormiteter bør overvejes i forbindelse med sværhedsgraden af patientens sygdom. En lav T4 hos patienter, der ikke er i intensiv pleje, er mistænksom over for hypothyreoidisme, da lave samlede T4-niveauer hos indlagte patienter oftest ses i sepsis. Hvis en lav total T4 ikke er forbundet med en forhøjet TSH, og patienten ikke er dybt syg, bør hypothyroidisme sekundær til hypofyse-eller hypotalamisk mangel overvejes.

• omvendt T3 dannet ved tab af en jodgruppe fra T4, hvor positionen af jodatomerne på den aromatiske ring vendes, er sjældent nyttigt i hospitalsindstillingen, fordi paradoksalt normale eller lave værdier kan skyldes nedsat nyrefunktion og lave bindende proteinkoncentrationer.

Trimesterspecifikke referenceområder bør anvendes under graviditet.

under graviditet øger østrogener TBG til 2-3 gange prægraviditetsniveauer. Dette skifter binding således, at total T3 og total T4 er cirka 1.5 gange ikke-gravide niveauer ved 16 ugers svangerskab.

TSH ændres også under graviditet. TSH er nedsat i første trimester på grund af den skjoldbruskkirtelstimulerende aktivitet af HCG. Faldet i TSH er forbundet med en beskeden stigning i fri T4 fra den øgede TBG. 2% af graviditeterne fører stigningen i fri T4 til en tilstand kendt som gestationel forbigående thyrotoksikose. Denne tilstand kan være forbundet med hyperemese.

i andet og tredje trimester falder frie hormonniveauer 20-40% under referenceområder.

gravide patienter, der får L-T4-erstatning, kan kræve øget dosis for at opretholde en normal TSH og fri T4.

TSH har en meget kort halveringstid på 60 minutter og er underlagt døgnvariation, der topper om natten og når en nadir mellem 10 AM og 4 PM. T4 har en meget længere halveringstid på 7 dage.

det skal bemærkes, at der er et kontinuerligt fald i TSH/frit T4-forhold fra midgestation gennem afslutning af puberteten. I voksenalderen øges TSH hos ældre. Aldersrelaterede referenceområder eller i det mindste ratiojusterede referenceområder bør anvendes til disse analytter.

for at en ændring i analytværdien skal have klinisk betydning, skal forskellen tage hensyn til analytiske og biologiske variabiliteter. Størrelsen af forskellen i skjoldbruskkirtelprøvningsværdier, der afspejler en klinisk betydning ved overvågning af en patients respons på terapi, er:

T4 28 nmol/L (2, 2 liter/dl)

freeT4 6 pmol/L ( 0, 5 ng/dL)

T3 0, 55 nmol/L (35 ng/dL)

fri T3 1, 5 pmol/L (0, 1 ng/dL)

TSH 0, 75 Mie/L