vad varje läkare bör veta
kliniska egenskaper och förekomst
Cytomegalovirus (CMV) har en hög seroprevalens, med 58,3% av amerikanska kvinnor i reproduktiv ålder som testar positivt och nära universell exponering vid medelåldern.Förekomsten hos mexikanska amerikaner och icke-spansktalande svarta är högre, även när man justerar för andra egenskaper. Uppskattningar tyder på att cirka 520 000 kvinnor i fertil ålder upplever en primär CMV-infektion varje år.
även om prevalensen är hög, finns det fortfarande en stor population av kvinnor som är mottagliga för primär CMV-infektion under graviditeten. Mänsklig CMV är den vanligaste virala intrauterin infektion som orsakar medfödda missbildningar. Dessutom är medfödd CMV den främsta orsaken till sensorineural hörselnedsättning och den ledande infektiösa orsaken till hjärnskador hos barn.
frekvensen av primär CMV-infektion under graviditeten varierar mellan 1-4% av seronegativa kvinnor. En stor befolkningsbaserad studie av spädbarn visade att födelseprevalensen för CMV-infektion är 0,5%. Cirka 35 000 spädbarn föds infekterade med CMV och cirka 8 000 upplever sequalae årligen i USA.
CMV-infektion kan ha en förödande inverkan när den överförs till fostret under graviditeten. Intrauterin infektion förekommer hos cirka 30-40% av kvinnorna med primär infektion. Sannolikheten för maternal infektion varierar inte efter trimester, men ju tidigare fostret utsätts för infektionen, desto mer sannolikt kommer det att finnas efterföljande sequalae. Den faktiska tidpunkten för överföring kan hända veckor till månader efter moderns infektion. Cirka 11% av spädbarnen kommer att uppvisa symtom på CMV-infektion strax efter förlossningen.
över 90% av kvinnorna infekterade med CMV under graviditeten har inga symtom. Av de kvinnor som upplever symtom inkluderar dessa symtom asteni, myalgi och ett influensaliknande syndrom som består av feber och andra symtom. Laboratorieavvikelser inkluderar ett ökat antal lymfocyter samt en ökning av aliver-enzymer. Laboratorieavvikelser är mycket vanligare vid primära infektioner.
hos kvinnor infekterade med HIV eller de som får immunsuppressiva läkemedel kan CMV presentera med varierande svårighetsgrad och i vissa fall kan vara livshotande.
Med tanke på att de flesta kvinnor är asymptomatiska från sin infektion, är ett sätt att upptäcka att fostret har utsatts för CMV på grund av ultraljudsfynd. Ett foster infekterat med CMV kan ha ett stort antal fynd, de vanligaste är: tillväxtbegränsning, intracerebrala förkalkningar, hepatosplenomegali, ascites, hyperechoic fetal tarm, fostervätskeavvikelser, hydrops, en förstorad placenta, mikrocefali och cerebral ventrikulomegali.
förebyggande åtgärder som syftar till att stoppa moderns infektion skulle vara idealiska. Det finns för närvarande inget godkänt vaccin för CMV men det finns pågående studier. Hygienåtgärder har undersökts som ett medel för förebyggande. Ett möjligt sätt att minska risken för infektion är att uppmuntra handtvätt hos kvinnor som är i kontakt med små barn, särskilt de som arbetar på ett daghem.överföring av CMV kan ske från direkt eller indirekt person-till-person-kontakt, inklusive sexuell kontakt. Det finns en stor reservoar av CMV i befolkningen vid varje given tidpunkt. CMV sprids genom kontakt med infekterade kroppsvätskor, såsom saliv, urin, nasofaryngeala sekretioner, sperma, bröstmjölk, vävnad, livmoderhals-och vaginala sekretioner och blod.
de flesta medfödda infektioner tros vara relaterade till exponering för saliv hos små barn. CMV kan infektera placentan och sedan överföras till fostret, där det infekterar och replikerar i många vävnader.
graden av organinvolvering som uppträder hos den infekterade individen är beroende av mängden viral replikation och spridning. Högre nivåer leder till mer organskador. I allmänhet är involvering i centrala nervsystemet (CNS) begränsat till intrauterin överföring. Även mycket immunkompromitterade vuxna tenderar att inte utveckla CNS-symtom. Några av dessa fynd är baserade på graviditetsåldern när fostret är infekterat. Ju tidigare CMV: s inträde i CNS, desto större är den strukturella skadan.
hörselnedsättning är en av de vanligaste långsiktiga effekterna av viruset och dess svårighetsgrad kan variera från mild till djup. Det kan vara antingen ensidigt eller bilateralt och det kan utvecklas efter leverans. Skademekanismen är okänd. En annan prediktor för infektionens svårighetsgrad kan innefatta moderns immunitet som överförs till fostret. Kvinnor som har immunitet mot CMV från naturligt förvärvade infektioner har ungefär 60% lägre relativ risk att leverera ett spädbarn med CMV-infektion än kvinnor som ursprungligen var seronegativa.
CMV-överföring kan ske med antingen en primär maternell infektion, reaktivering eller reinfektion. Återkommande inträffar när det finns ett fall av medfödd CMV hos en kvinna som har haft en tidigare infektion. Detta kan inkludera reaktivering av ett endogent latent virus, ihållande aktiv infektion eller reinfektion med en ny stam. Graden av medfödd infektion från återkommande CMV visade sig vara 1.9% i en studie. Kliniska bevis på sjukdom är vanligtvis mindre hos ett foster infekterat från en återkommande maternal infektion men kan fortfarande vara signifikant
diagnos och differentialdiagnos
Serumscreening
den initiala laboratorieutvärderingen som bör inträffa när det finns en oro för maternal CMV-exponering eller infektion inkluderar serologi, vanligtvis serum CMV IgM och IgG. IgM-analyser har utmärkt specificitet (95%) och känslighet (100%). Hos gravida kvinnor toppar CMV IgM under de första 1 till 3 månaderna i en primär infektion men kan kvarstå från 18-39 veckor. Endast 75-90% av kvinnorna med akut infektion utvecklar CMV IgM. Färre än 10% av kvinnorna som är IgM-positiva kommer att överföra infektionen till fostret. CMV-specifik IgM kan inte indikera en primär infektion eftersom den också kan produceras under reaktivering och reinfektion. Det kan också uppstå som falskt positivt med samtidiga infektioner.
en primär CMV-infektion diagnostiseras när det finns omvandling av IGG från negativ till positiv vid inställning av IgM på serumskärmar separerade med flera veckor.
i avsaknad av seriell serologi är det omöjligt att skilja en primär från en återkommande infektion. Under denna omständighet kan CMV-specifik IGG testas med användning av ett antigen aviditetstest. Detta test kan hjälpa till att skilja mellan primära och icke-primära infektioner. Vid primär infektion är IgG-aviditeten låg. Med tiden ökar antikroppens aviditet. Hos gravida kvinnor kan IgG med låg aviditet kvarstå i upp till 17 veckor. Antikroppen är vanligtvis helt mogen cirka 25 veckor efter symptomstart.
måttlig till hög aviditet före den 18: e graviditetsveckan kan identifiera nästan alla kvinnor som kommer att få ett drabbat foster, men analyserna varierar i kvalitet och har en rad känsligheter och särdrag. Mellan 21-23 veckor finns ett uppskattat 91% negativt prediktivt värde. Efter 20 veckor reduceras känsligheten till cirka 62,5%.
När en kvinna har diagnostiserats med CMV-infektion (antingen primär eller återkommande) kan fostervätskan utvärderas för att avgöra om fostret är infekterat. Detta kan göras med kvantitativ PCR-testning eller skalflaskkultur av fostervätska. Det finns dock brister i sådan testning. Det finns en ökad risk för ett falskt negativt resultat om vätskan erhålls mindre än 6-8 veckor sedan infektion. Testningens känslighet är inte optimal och graviditetsåldern påverkar också känsligheten. Testning före 21 veckor har bara en 30-45% känslighet, känsligheten efter 21 veckor är bara 74%. Orsaken till skillnaden i känslighet för graviditetsåldern beror sannolikt på fostrets utsöndring av CMV genom urinering i fostervätska. Fetal diurese börjar inträffa efter 20 veckor.
andra screeningtester för att utvärdera maternal infektion är från prover av maternal urin eller saliv. CMV-utsöndring kan förekomma i både primära och icke-primära infektioner. Urinutsöndring har en dålig korrelation med intrauterina infektioner liksom salivutsöndring. Det finns låga positiva prediktionshastigheter för medfödd CMV och fosterskada när mamman har CMV detekterat i hennes saliv eller urin under den första (29,2%) eller andra (57,1%) trimestern.
utvärdering av fosterinfektion kan också göras via perkutan navelsträngsblodprovtagning (pubar) men rekommenderas inte eftersom detta test inte är känsligare eller mer specifikt än amniocentes och medför större risker. Onormala fetala leverfunktionstester eller onormala fosterhematologiska index är tecken på allvarlig sjukdom. IgM-antikroppar och direkta virala markörer kan detekteras efter 20 veckor men har låg känslighet och kan sakna nästan 15-20% av fallen.
ultraljud
beslutet att utvärdera en kvinna för CMV-infektion baseras ofta på ultraljudsfynd. Dessa fynd kan inkludera intrauterin tillväxtbegränsning, oligohydramnios, polyhydramnios, hyperechoic tarm, hjärnkalicifiering, ventrikulomegali, hydrops, placentaförstoring och pleurala effusioner.
Ultraljudsfynd som tyder på medfödd CMV-infektion ses endast hos cirka 10-15% av infekterade Foster. En normal ultraljud kan endast utesluta cirka 50% av nyfödda med symptomatisk infektion. Hyperechoic tarm och ventriculomegali är de vanligaste fynden men är också förknippade med många andra orsaker. Ultraljudsförändringar kan inte ses förrän senare under graviditeten, även när det fanns en normal ultraljud tidigare under graviditeten.
svårighetsgraden av förolämpningen är större om mikrocefali eller IUGR ses. Mikrocefali definieras av huvudomkrets (HC) mindre än 3: e percentilen och har hittats hos 53% av fostren. Den mest specifika prediktorn för framtida kognitiv försämring hos infekterade spädbarn är mikrocefali.
hantering
patienter med symtomatisk CMV ska ges läkemedel för lindring av symtom, såsom acetominophen för feber. Antivirala läkemedel rekommenderas inte rutinmässigt.
rådgivning om graviditetsresultat bör inkludera möjligheten att avsluta beroende på graviditetsåldern.
det finns preliminära data som tyder på att antepartum CMV-specifik hyperimmun globulin-behandling kan minska de neonatala komplikationerna från medfödd CMV-överföring. En studie av Nigro et al. utvärderade nyttan av behandling med hyperimmune globulin hos kvinnor med primär CMV-infektion. Detta var inte en randomiserad studie och det var bara ett litet antal patienter som behandlades. Författarna att CMV-specifikt hyperimmun globulin tycktes minska risken för medfödd CMV-sjukdom. Det finns pågående studier för att ta itu med om hyperimmun globulin förhindrar överföring. Men vid denna tidpunkt finns det otillräckliga bevis för att stödja behandling av en gravid kvinna med en ny diagnos av CMV.
ultraljudsundersökning i tredje trimestern för att utvärdera tillväxtavvikelser bör övervägas bland kvinnor med känd primär eller medfödd infektion. Leveranstid bör vara för vanliga obstetriska indikationer. Nyfödda bör testas med urin eller saliv för medfödd infektion vid födseln. Mer detaljerad neonatal testning inklusive huvud ultraljud eller blodprov kan reserveras för kliniska indikationer.
prognos och resultat
nästan 90% av spädbarn med medfödd CMV har inga tidiga kliniska manifestationer, men 10-15% av dessa kommer att utveckla utvecklingsavvikelser, vanligtvis inom de första 2 åren av livet. Den mest signifikanta abnormiteten är hörselnedsättning som kan förekomma hos minst 20% av infekterade spädbarn vid fem års ålder. Intellektuell funktionsnedsättning och korioretinit är ovanliga.
dödligheten hos de mest allvarligt drabbade spädbarnen kan variera från 10-30% med de flesta dödsfall som inträffar under neonatalperioden. De vanligaste presenterande tecknen vid födseln är hepatosplenomegali, petechiae och gulsot. Tidpunkten för förekomsten och varaktigheten av tiden under vilken den nyfödda är gulsot kan variera. Petechiae är vanligtvis inte närvarande vid födelsetiden men utvecklas inom några timmar efter förlossningen och kan vara övergående och försvinna efter 48 timmar eller kan kvarstå i veckor efter förlossningen.
CMV kan påverka CNS och är kanske den viktigaste konsekvensen av fosterinfektion. Infektionen visar fokal encefalit och periependymit som så småningom leder till glios och förkalkning. Örat kan också infekteras och orsaka hörselnedsättning medan ögonen kan smittas och orsaka korioretinit, kataraktbildning, kolobom och optisk neurit. Korioretinit har rapporterats hos 14% av infekterade spädbarn.
involvering av levern är frekvent vid medfödda CMV-infektioner, med förhöjda nivåer av serumtransaminaser och leverinvolvering hos nyfödda. Vanligtvis löser dessa och det finns ingen permanent leverskada. Trombocytopeni, anemi och extramedullär hematopoiesis är vanliga men löser vanligtvis i slutet av det första leveåret utan permanent påverkan. Njurarna, sköldkörteln, binjurebarken, främre pituitatri, lungor och GI-kanalen kan alla smittas men det finns inga långsiktiga följder från infektionen.
det fanns ingen skillnad i symtomatiska nyfödda födda till mödrar med infektion i första trimestern jämfört med de infekterade efter första trimestern. Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i frekvensen av petekier, hepatosplenomegali, gulsot eller onormala neurologiska fynd hos nyfödda trots tidpunkten för maternell infektion. Det fanns en trend mot större svårighetsgrad av sjukdom hos de infekterade under första trimestern. Frekvensen av CNS-fynd var högre hos foster infekterade under första trimestern men det var ingen signifikant skillnad.
dövhet är den vanligaste nackdelen som förekommer vid medfödd CMV-infektion, med en frekvens på 33-58% hos de som diagnostiserats vid födseln jämfört med 7.4-21% som var asymptomatiska vid födseln.
vad är beviset för specifika hanterings-och behandlingsrekommendationer
Nigro, G, Ancechi, MM, Cosmi, EV. ”Kliniska manifestationer och onormala laboratoriefynd hos gravida kvinnor med primär cytomegalovirusinfektion”. BJOG. vol. 110. 2003. s. 572-7.
Boppana, SB, Rivera, LB, Fowler, KB, Mach, m, Britt, WJ. ”Intrauterin överföring av cytomegalovirus till spädbarn av kvinnor med förutfattad immunitet”. NEJM. vol. 344. 2001. s. 1366-71. (Denna studie visar att kvinnor med med demonstrerad CMV-infektion före graviditeten fortfarande kan smittas med en ny stam av CMV som kan orsaka en symptomatisk medfödd infektion.)
Foulon, i, Naessens, a, Foulon, W, Casteels, a, Gordts, F. ”en 10-årig prospektiv studie av sensorineural hörselnedsättning hos barn med kongentiell cytomegalovirusinfektion”. J Pediatr. vol. 153. 2008. s. 84-8. (Denna studie fokuserar på hörselnedsättning hos nyfödda och spädbarn med känd CMV-infektion. De gör en detaljerad analys som undersöker tidpunkten för presentation av symtom samt vilken typ av CMV-infektion som mamman diagnostiseras med.)
Grangeot-Keros, L, Mayaux, MJ, Lebon, P, Freymuth, F, Eugene, G, Stricker, R, Dussaix, E. ”värdet av cytomegalovirus (CMV) IGG avidity andex för diagnos av primär CMV-infektion hos gravida kvinnor”. JID. vol. 175. 1997. s. 944-6. (Denna studie utvärderade det diagnostiska värdet av avidity index (AI) för CMV för att avgöra om det är ett exakt test för att skilja mellan kvinnor med en primär infektion och de med en icke-primär infektion. De fann att en AI större än 65% tyder mycket på en icke-primär infektion.)
Guerra, B, Simonazzi, G, Puccetti, C, Lanari, M, Farina, a, Lazzarotto, T, Rizzo, N. ”Ultraljudsprognos av symptomatisk medfödd cytomegalovirusinfektion”. Är J Obstet Gynecol. vol. 198. 2008. S. 380.e1-380.e7. (Detta är en retrospektiv kohortstudie som utvärderar sonogram av foster av mödrar med CMV primär infektion. De fann en dålig känslighet för förutsägelse av neonatal CMV och symptomatisk neonatal CMV med ultraljud. De tittade också på tiden för detektering av fostrets abnormiteter under graviditeten och de flesta fall diagnostiserades mellan 20-22 veckor men över 1/3 upptäcktes mellan 27-33 veckor. De olika typerna av ultraljudsavvikelser och frekvensen av dessa fynd diskuteras.)
Nigro, G, Anceschi, MM, Cosmi, EV. ”Kliniska manifestationer och onormala laboratoriefynd hos gravida kvinnor med primär cytomegalovirusinfektion”. BJOG. vol. 110. 2003. s. 572-7. (Denna studie utvärderade tecken och symtom på CMV-infektion hos gravida kvinnor och skisserade de olika manifestationerna som kan vara närvarande samt sannolikheten för dessa symtom )
Nigro, G, Adler, SP, La Torre, R, Best, AM. ”Passiv immunisering under graviditeten för medfödd cytomegalovirusinfektion”. NEJM. vol. 353. 2005. s. 1350-62. (Denna studie utvärderade användningen av CMV-specifikt hyperimmun globulin hos kvinnor som diagnostiserades med en primär CMV-infektion. Detta var inte en randomiserad studie och antalet inkluderade patienter var litet. Studien fann en signifikant skillnad i frekvensen av spädbarn med CMV-sjukdom med lägre frekvens hos patienter som behandlades. Författarna föreslår att baserat på deras resultat att en kontrollerad studie av CMV-specifikt hyperimmun globulin ska utföras.)
Staras, SA, Dollard, SC, Radford, KW, Flandern, WD, passera, RF, kanon, MJ. ”Seroprevalens av cytomegalovirusinfektion i USA, 1988-1994”. Kliniska Infektionssjukdomar. vol. 43. 2006. s. 1143-51. (Serumprover testades för CMV-specifikt immunoglobulin G i den tredje National Health and Nutrition Examination Survey. Detta ledde till förmågan att uppskatta antalet kvinnor i riskzonen för CMV-infektion under graviditeten.)