2.2.1. Cellmedierade immunsvar

antal vita blodkroppar och fördelning i perifert blod. Rökare uppvisar vanligtvis ett förhöjt perifert antal vita blodkroppar, cirka 30% högre än för icke-rökare (Friedman et al., 1973; Yeung & Buncio, 1984; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). Det har visats ett signifikant samband mellan antalet vita blodkroppar hos rökare och plasmakoncentrationen av nikotin (Taylor et al., 1986). Det har föreslagits att nikotininducerad katekolaminfrisättning kan vara mekanismen för denna effekt (Friedman et al., 1973). Andra studier stöder hypotesen att cigarettrökning orsakar benmärgsstimulering (Van Eeden & Hogg, 2000). Det har föreslagits att proinflammatoriska faktorer som frisätts från alveolära makrofager, såsom tumörnekrosfaktor Iaki, interleukin (IL) 1, IL-8 och granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor, är förmodligen ansvariga för stimulering av benmärg genom cigarettrökning. Det har rapporterats samma samband mellan cigarettrökning och ökat leukocytantal hos ungdomar, vilket indikerar att det verkar finnas en snabb effekt av cigarettrökning på antalet vita blodkroppar som sannolikt inte beror på rökning inducerade kroniska sjukdomstillstånd som ses hos vuxna rökare (Tell et al., 1985).

rapporter om effekterna av rökning på de olika delmängderna av lymfocyt-T-celler är motstridiga. Lätta till måttliga rökare rapporterades ha en signifikant ökning av CD3 + och CD4+ räkningar och en trend mot ökat CD8+ lymfocytantal (Miller et al., 1982; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). Däremot rapporterade studier av tunga rökare (över 50 förpackningsår) en minskning av CD4+ och en signifikant ökning av CD8+-cellantalet. Den minskning som observerades i förhållandet mellan CD4 + och CD8 + lymfocyter hos tunga rökare berodde således främst på en ökning av CD8+ – celler (Ginns et al., 1982). Dessa effekter verkade vara reversibla så snart som 6 veckor efter rökavvänjning (Miller et al., 1982). Andra studier har inte rapporterat någon skillnad i CD4 + och CD8 + lymfocytantal bland måttliga rökare (Costabel et al., 1986). Eftersom CD4 + – celler underlättar B-cellsproliferation och differentiering och immunoglobulinsyntes, kan minskningen av denna delmängd som observerats hos tunga rökare bidra till ökad mottaglighet för infektioner i denna population.

luftvägar och lungparenkym. Bronchoalveolära lavagestudier har visat en markant minskning av det absoluta antalet CD4+ – celler och en ökning av CD8+ – celler med ett lägre CD4+/CD8+ – cellförhållande hos måttliga rökare jämfört med icke-rökare (Leatherman et al., 1984; Costabel et al., 1986; Wewers et al., 1998). Inga signifikanta förändringar i dessa variabler i perifert blod hittades i denna population av måttliga rökare, i motsats till resultaten hos tunga rökare som diskuterats tidigare. Således kan förändringar i lymfocytpopulationen i bronkoalveolär sköljning hos rökare avslöja patologiska förändringar tidigare än i blod. Dessutom tyder dessa resultat på att rökare har ett underskott i cellmedierad immunitet i lungalveolen, en plats som är kritisk i första linjens försvar mot infektion.

retentionen av CD8 + T-celler i lungorna hos kroniska rökare garanterar särskild uppmärksamhet eftersom det är ett kännetecken för KOL och det är känt att dessa celler kan aktivera alveolära makrofager för att producera matrismetalloproteinas 12, ett potent elastinnedbrytande enzym som har kopplats till emfysem (Hautamaki et al., 1997; Grumelli et al., 2004). Vidare krävs CD8 + T-celler för inflammation och vävnadsförstöring i rökinducerat emfysem hos möss (Maeno et al., 2007). Cigarettrök har också visat sig främja kvarhållandet av virusspecifika CD8+ minneseffektor T-celler, men för att försvaga deras defensiva förmåga (Gualano et al., 2008).

rökning är också förknippad med signifikanta ökningar av andelen makrofager i bronchoalveolär sköljvätska (Wewers et al., 1998). På grund av deras strategiska positionering inom det alveolära rummet har alveolära makrofager en nyckelroll i avkänning och eliminering av mikrobiella medel tidigt under en infektion. Cigarettrökning ökar antalet alveolära makrofager (Sopori et al., 1998) och aktiverar dem för att producera proinflammatoriska mediatorer, reaktiva syrearter och proteolytiska enzymer (de Boer et al., 2000; Russell et al., 2002), vilket ger en cellulär mekanism som länkar rökning med inflammation och vävnadsskada. I likhet med dess effekter på andningsepitelet äventyrar cigarettrök förmågan hos alveolära makrofager att fagocytosbakterier (King et al., 1988; Berenson et al., 2006) och apoptotiska celler (Hodge et al., 2007) och att känna PAMPs (Drannik et al., 2004; Chen et al., 2007; Gaschler et al., 2008). Det är viktigt att cigarettrök inte bara undertrycker funktionen hos alveolära makrofager som tidigare föreslagits, utan istället kan skeva sin inflammatoriska mediatorprofil. Skevningens natur kan vara en determinant för sjukdomskänslighet. Följaktligen rapporterade en studie ett distinkt tillstånd för aktivering av alveolära makrofager hos rökare som skilde dem från de hos icke-rökare (Woodruff et al., 2005). Detta belyser ett viktigt framväxande koncept — rök kan inducera partiell M1-deaktivering eller partiell m2-aktivering av makrofager. Balansen och intensiteten hos denna skevning har direkta konsekvenser för immunsystemet och dess svar på sjukdom eftersom effektivt värdförsvar kräver ett makrofagaktiveringsprogram som är lämpligt för den specifika typen av patogen och eftersom makrofager av M1-typ kan orsaka markant lungskada (emfysem), medan makrofager av M2-typ är kopplade till Tumörprogression. De molekylära mekanismerna för förändrad alveolär makrofagrespons och skevning förstås för närvarande inte men de är åtminstone delvis reversibla genom exponering för den reducerade formen av glutation, vilket implicerar oxidativ skada på effektorvägar. Infektionsrisken förvärras av värdbrister eller polymorfismer i medfödda och adaptiva immunresponsgener, särskilt de som kodar för mönsterigenkänningsreceptorer, såsom mannosbindande lektin, och deras signaltransduktionsmellanprodukter (Becker & O ’ Neill, 2007).

i lungorna är dendritiska celler (DCs), som är de mest potenta antigenpresenterande cellerna och är oumbärliga för initiering av T-cellmedierade immunsvar (Mellman & Steinman, 2001), troligen mycket mottagliga för rökinducerade effekter på grund av deras anatomiska position (i lumen och direkt under lungens epitel) (McComb et al., 2008). Även om det är känt att DC-riktad kemokin CX3CL1 uppregleras i emfysem (McComb et al., 2008), Det finns bara några studier som bedömer effekterna av rökning på lung DCs hos människor och djurmodeller (Tsoumakidou et al., 2008). Kliniska studier tyder på att antalet mogna DCs reduceras i de stora luftvägarna hos patienter med KOL som röker (Jahnsen et al., 2006). Efter rökavvänjning ökar antalet mogna DCs och liknar rökfria friska kontroller. Däremot ökar antalet omogna DCs i de små luftvägarna hos patienter med kol jämfört med individer som aldrig har rökt och individer som röker men inte har KOL (McComb et al., 2008). Dessa data indikerar att rökbeteende kan påverka DC-nummer och mognadstillstånd.

leukocyter funktion. Polymorfonukleära leukocyter från det perifera blodet hos rökare uppvisar deprimerad migration och kemotaxi jämfört med PMNs från icke-rökare (Noble & Penny, 1975; Corberand et al., 1979). Motilitet och kemotaxi hos PMNs är deprimerade i munhålan hos rökare jämfört med icke-rökare (Eichel & Shahrik, 1969; Noble & Penny, 1975). Hela cigarettröken, dess gasfas och den vattenlösliga fraktionen är potenta hämmare av PMN-kemotaxi (Bridges et al., 1977). Av den vattenlösliga fraktionen av cigarettrökning var de omättade aldehyderna (akrolein och crotonaldehyd) de viktigaste bidragsgivarna till inhibitoregenskaperna. De icke-flyktiga komponenterna i cigarettrökning hämmar också kemotaxi genom en mekanism som skiljer sig från den för de omättade aldehyderna som finns i rökens ångfas (Bridges et al., 1977; broar & Hsieh, 1986). Den icke-flyktiga komponenten hindrade inte migration. Nikotin hade ingen effekt på PMN migration och kemotaxi (Sasagawa et al., 1985). Makrofager från lungorna hos rökare har en större hämmande effekt på lymfocytproliferation än makrofager från lungorna hos icke-rökare. Således ökar de immunsuppressiva effekterna av makrofagerna på cellmedierat immunsvar hos rökare (Holt, 1987). Frisättningen av cytokiner (TNFa, IL-1, IL-2 och IL-6) från makrofager kan också förändras hos rökare (McCrea et al., 1994; Twigg et al., 1994; Ouyang et al., 2000; Hagiwara et al., 2001). Hydrokinon, fenolföreningen i cigarett tjära, hade den mest potenta hämmande effekten av dessa cytokiner, medan nikotin hade liten effekt. Cytokinerna IL-1 och IL-6 är viktiga i värdförsvaret mot infektion (Smith, 1988; Luster et al., 1999). Djurstudier har visat att utarmning av dessa cytokiner ökar känsligheten för bakteriell lunginflammation. Eftersom PMNs spelar en viktig roll i värdförsvar mot akuta bakterieinfektioner kan en försämring av PMN-funktioner genom rök bidra till ökad mottaglighet för rökare för systemiska infektioner, inklusive bakteriell lunginflammation.

Lymfocytfunktioner. Natural killer (NK) cellaktivitet i perifert blod har rapporterats vara reducerad hos rökare jämfört med icke-rökare (Ferson et al., 1979; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Nair et al., 1990). Dessa förändringar verkar vara reversibla, eftersom nk-aktivitet hos ex-rökare liknade den hos en aldrig rökning grupp jämfört med rökare (Silverman et al., 1975; Hersey et al., 1983). Återhämtningsperioden var relativt kort, så lite som 6 veckor (Miller et al., 1982; Hughes et al., 1985). Eftersom NK-celler är viktiga i det tidiga övervakningssvaret mot virusinfektioner och resistens mot mikrobiella infektioner (Herberman & Holden, 1978; Herberman, 1980), försämring av nk-cellaktivitet genom cigarettrökning är en potentiell mekanism för ökad förekomst av infektioner bland rökare.Monteringsbevis tyder på att naturliga mördarceller har en viktig roll i medfödd värdförsvar mot mikrobiella medel och i skyddande antitumörimmunövervakning. Detta uppnås genom direkt cytotoxicitet genom perforin och granzymer, CD95 ligandinducerad apoptos och proinflammatorisk cytokin-och kemokinfrisättning (Tollerud et al., 1989; Hamerman et al, 2005). Flera studier har visat att nk-cellantal och aktivitet minskar hos rökare jämfört med icke-rökare (Swann et al., 2007). Exponering för cigarettrök dämpar den cytotoxiska aktiviteten och cytokinproduktionen av NK-celler hos människor och möss (Lu et al., 2006; Mian et al., 2008), vilket kopplar nk-celldefekter till ökad infektionsrisk och cancer.

djurstudier har visat att nikotin hämmar antikroppsbildande cellrespons genom försämring av antigenmedierad signalering i T-celler och undertryckande av intracellulärt kalciumrespons (Geng et al., 1995; Geng et al., 1996; Sopori et al., 1998). Det har föreslagits att nikotin genom aktivering av proteintyrosinkinaser och utarmning av inositol-1,4,5-trisfosfatkänsliga kalciumbutiker i T-celler kan vara en viktig immunsuppressiv komponent i cigarettrökning (Kalra et al., 2000).