Interpatient farmakokinetisk variabilitet

När man beskriver ett läkemedels farmakokinetik är det viktigt att överväga omfattningen av interpatientvariabilitet, ofta representerad som variationskoefficienten (förhållandet mellan standardavvikelse och medelvärdet). Cancerpatienter kan ha signifikant lever-eller njurdysfunktion, liksom andra avvikelser som leder till förändringar i farmakokinetiska parametrar (tabell 46-3). Att identifiera genetiska skillnader i läkemedelsmetabolism kan vara särskilt fruktbart för att förstå farmakokinetisk variation.124 sådan farmakogenetisk variation har visats vara viktig för att förklara variabilitet observerad efter administrering av 6-merkaptopurin,125,126 5-FU, amonafid,127-129 och irinotekan.130-133

tabell 46-3

potentiella källor till Interpatient farmakokinetisk variabilitet hos cancerpatienter.

studier av interpatient farmakokinetisk variabilitet är potentiellt av stor betydelse för optimering av antineoplastisk terapi. Variabilitet i gastrointestinal absorption beaktas i allmänhet inte vid användning av oralt administrerade antineoplastiska medel trots att läkemedel såsom cyklofosfamid, klorambucil, melfalan och etoposid administreras vanligen oralt för en mängd olika maligniteter.2 procentandelen av ett absorberat läkemedel kallas dess biotillgänglighet, det vill säga förhållandet mellan plasma AUC efter oral administrering till plasma AUC efter intravenös administrering av samma dos. Biotillgängligheten kan påverkas av läkemedelsmetabolism i mag-tarmkanalen eller levern såväl som genom absorption. (6s) – isomeren av leucovorin har till exempel begränsad biotillgänglighet på grund av dess snabba omvandling till 5-metyltetrahydrofolat innan den når den systemiska cirkulationen.134 biotillgängligheten för (6R) leucovorin begränsas däremot främst av absorption. Biotillgängligheten är ofta mycket varierande och oförutsägbar,25,135-138 och kan accentueras genom samtidig administrering av andra kemoterapeutiska medel, särskilt de som producerar toxicitet för mag-tarmslemhinnan.120

variabilitet i läkemedelsfördelningen kan hänföras till förändringar i kroppsstorlek eller förhållandet mellan fett och total massa.139 i det senare fallet kan det finnas en förändrad fördelning av lipofila läkemedel, som inkluderar de flesta av de naturliga produkterna mot cancerläkemedel och deras analoger. Det bäst beskrivna exemplet på onormal läkemedelsfördelning är fördröjd clearance av metotrexat på grund av ackumulering och långsam frisättning av läkemedlet från ascites eller pleurala effusioner.140 den terminala halveringstiden för eliminering av doxorubicin, cyklofosfamid och ifosfamid förlängs hos överviktiga patienter.141,142 när det gäller doxorubicin och cyklofosfamid verkar detta bero på en minskning av clearance, medan det i fallet med ifosfamid är relaterat till en ökad distributionsvolym av läkemedlet.141

många patienter med avancerad cancer har avvikelser i leverfunktionstester eller kända massskador i levern, ofta i samband med signifikant undernäring. Med tanke på att många antineoplastiska medel metaboliseras eller utsöndras av levern blir det viktigt att känna igen förändrad eliminering av levern vid optimering av kemoterapidosering. Tyvärr är förändrad lever eliminering eller metabolism av läkemedel inte lätt förutsägbar. Det är uppenbart att patienter med svår hyperbilirubinemi på grund av parenkymal ersättning eller obstruktion sannolikt har förändrad eliminering.143 det är emellertid inte ofta erkänt att många patienter med normala serumbilirubinnivåer kan ha ett lågt läkemedelsclearance vilket resulterar i en hög AUC och motsvarande toxicitet. En minskning av serumalbumin (hos patienter med normala serumbilirubinkoncentrationer) har förknippats med en minskning av leverelimineringen av antipyrin, ett vanligt använt markörläkemedel, och av vinblastin och trimetrexat.144-147 således patienter med ett serumalbumin mindre än 2.5 g / dL kan löpa ökad risk för toxicitet och är potentiella kandidater för dosreduktion av medel som kräver levermetabolism eller utsöndring. För närvarande finns det få fasta riktlinjer som är användbara för noggrann dosering av antineoplastik vid uppenbar leversjukdom.148-150

däremot korrelerar förändringar i njurfunktionen i allmänhet med njurclearance av läkemedel, eftersom njurläkemedelclearance tenderar att korrelera med kreatininclearance. Detta har varit väl etablerat för karboplatin, för vilket det finns ett fast samband mellan njurfunktion och karboplatinclearance. Detta förhållande kan användas prospektivt för att modifiera karboplatindosen och undvika överdriven toxicitet.151-153 dessutom föreslog en ny studie att dosreduktion av topotecan krävs hos patienter med måttlig njurdysfunktion.154

abnormiteter i proteinbindning är vanliga, men har sällan en inverkan på kliniskt resultat. Många läkemedel mot cancer, såsom Vinca alkaloider och etoposid, är mycket proteinbundna.143 155 156 förändringar i proteinbindningen kan påverka clearance av läkemedel.157 viktigast av allt måste onormal proteinbindning beaktas vid tolkningen av uppmätta totala plasmakoncentrationer, eftersom en minskning av proteinbindningen kommer att resultera i en relativ ökning av det farmakologiskt aktiva fria läkemedlet.143,158