akut hosta orsakad av en viral övre luftvägsinfektion (URI) och andra etiologier är en vanlig diagnos gjord av vårdgivare. Det finns en mängd receptfria (OTC) och receptbelagda läkemedel i morphinan opiate-klassen som hjälper till att lindra problemet. Ett icke-narkotiskt alternativ ger vissa fördelar, både på grund av den rapporterade ineffektiviteten hos opioider för att behandla akut hosta vid lägre doser, oönskade biverkningar vid effektiva doser (1-4) och på grund av nationens läkemedelsepidemi (5). Särskilt har förskrivare blivit alltmer försiktiga med centralt verkande opioidbaserad hostmedicin på grund av missbruk och avledning, även om de typiska antitussiva opiaterna i allmänhet inte är de som har den mest betydande graden av nuvarande missbruk i vårt samhälle. För närvarande är bensonatat det enda tillgängliga receptbelagda icke-narkotiska antitussiva, och hastigheten med vilken den dispenseras ökar snabbt (6, 7). Även om detta läkemedel verkar vara ett önskvärt alternativ av de tidigare beskrivna orsakerna, är det viktigt att förstå farmakokinetiken, potentialen för toxicitet och analytisk detekterbarhet i en rättsmedicinsk miljö för att bestämma dess inverkan på folkhälsa och säkerhet.

Bensonatat (Tessalon Audiperles) godkändes 1958 som ett perifert verkande antitussivt medel för dess förmåga att hämma hosta innan dess verkningsmekanism var fullständigt förstådd. Dessutom har mycket få studier genomförts sedan dess utveckling (3). Bensonatat finns för närvarande i 100 eller 200 mg kapslar, med en maximal daglig dos på 600 mg/dag och är inte godkänd för barn under 10 år (8, 9). FDA-produktmärkningen rapporterar att bensonatat har en molekylvikt på 603.7 g / mol med en sidokedja med nio etoxienheter. I verkligheten beskrivs molekylvikten och etoxitalet bättre som medelvärden. Farmaceutiska preparat är en heterogen blandning av polyetoxianaloga föreningar där n är i genomsnitt 8-9 med ett intervall så stort som 3-17 (7, 10). Under 2010 fick benzonatat uppmärksamhet när det tilldelades en svart låda varning eftersom kapslarna liknar godis, vilket kan vara önskvärt för små barn (11-14). När kapseln bryts upp, antingen genom att suga eller tugga, och det flytande läkemedlet släpps ut i munhålan, tros en enda tablett vara tillräcklig för att orsaka död hos ett barn (11). McLawhorn et al. beskriv dödsfall i 20 av de 31 överdosfall som rapporterats till FDA Adverse Event Reporting System( AERS), som erkänner en snabb början av symtom (inom 1 h) och en relativt låg säkerhetsmarginal (6).

som hostdämpande medel är bensonatat unikt genom att det är strukturellt relaterat till lokalbedövningsmedel (LAs) prokain och tetrakain (6, 7). Intressant är att dessa ester-Typ LAs i allmänhet har fallit i favör, både inom dentala och anestesiologiska fält, för amid-Typ LAs såsom lidokain och bupivakain (15, 16). Denna omkopplare har delvis tillskrivits allergier associerade med deras specifika metaboliter. Ovanliga reaktioner på p-aminobensoesyra (PABA)-härledda esterbaserade LAs har associerats med dessa underliggande allergier; förekomsten av sanna IgE-medierade reaktioner är dock okänd och antas vara sällsynt (15-18). Icke-allergiska reaktioner varierar från psykomotoriska reaktioner på överkänslighetsreaktioner mot andra biverkningar inklusive dosrelaterad toxicitet. Symtomatiskt är skillnaden rent argumentativ, eftersom några av de livshotande symtomen på en typ 1 allergisk reaktion kontra anestetisk toxicitet är desamma, såsom bronkospasm, hypotoni och kardiovaskulär kollaps (16).

LAs kommer att verka på bronkial glatt muskulatur vid koncentrationer utan överdosering och kan påverka andningsfunktionen vid nära överdoskoncentrationer (19). Liksom andra LAs är bensonatat en potent spänningsgrindad natriumkanalhämmare, men andra okända mekanismer kan vara på jobbet (7, 10, 20). Som ett oralt antitussivt medel verkar det genom att bedöva lungsträckningsreceptorerna med en 15-20 minuters verkan under en varaktighet av 3-8 h (7, 8, 21, 22). Biverkningar på bensonatat inkluderar illamående, yrsel, huvudvärk, sedering, sömnighet och i vissa fall domningar i tungan. Några av dessa systemiska symtom är analoga med de prekonvulsiva effekterna av systemisk lokalbedövningstoxicitet som eskalerar till synstörningar, muskelryckningar och skakningar (16, 19, 23). Med ytterligare ökning över en terapeutisk koncentration kan den konvulsiva fasen börja med en generaliserad tonisk-klonisk episod som kan försämras till CNS-depression vilket resulterar i andningsstopp; dessutom har dessa LAs dosrelaterade negativa kardiovaskulära effekter inklusive ledningsförändringar, hypotoni och hjärtstopp (19). Relaterade symtom kan också uppstå på grund av oavsiktlig lokalbedövningseffekt i matstrupen. När en terapeutisk dos, administrerad som en enda kapsel, tuggas eller krossas, finns det potential för bronkospasm, laryngospasm, kramper och kardiovaskulär kollaps som efterliknar den systemiska toxiciteten som ses vid höga doser (6, 15, 19, 20).

en smal säkerhetsmarginal för bensonatat har visats i fallstudier med överdosering (13, 20, 22, 24). I flera av de publicerade fallen med överintag, liksom de som observerades på vårt kontor, var bara en liten handfull piller tillräckligt för att orsaka anfall, en hjärthändelse och död. Intressant är att produktinsatsen leder en till att inte fördubbla en missad dos bensonatat och bara ta högst 200 mg åt gången. Bloddata är ofullständiga eller otillgängliga i de flesta dödsfall (6, 10), men dödsfall har rapporterats med blodkoncentrationer på 5 och 35 mg/L (9, 22). Om stödjande vård administreras snabbt kan intravenös lipidemulsion (ILE) vara framgångsrik för att lösa vissa fall av bensonatattoxicitet (13, 20, 23, 25).

Föräldrabensonatat upptäcktes endast via screening i ett av överdosfallen på vårt kontor. Det verkade som en sen eluerande förening efter trazodon i basskärmen och kvantifierades av ett referenslaboratorium med traditionell HPLC-metodik. I detta fall saknades 20 piller från ett recept som inte tillhörde decedenten. Bristen på detekterbar moderförening i andra decedenter stöder snabb hydrolys, ett gemensamt drag hos esterbaserad LAs. Referenslaboratoriet upptäckte inte bensonatat i en självmordsöverdos med en anteckning och flera tomma flaskor läkemedel som hittades på platsen, inklusive bensonatat, med hjälp av deras traditionella metod; den återstående toxikologin stödde emellertid inte en läkemedelsorsak till dödsfall av andra ämnen. BABA och motsvarande polyetoximetaboliter har identifierats i blodproverna från denna decedent såväl som i flera andra interna fall där bensonatat överintag misstänks. Dessutom har kvalitativ identifiering av bensonatat uppnåtts i vissa fall med användning av LC / MS / MS som ett resultat av ökad känslighet jämfört med traditionell metod.

intern analys av bensonatatkapslar erhållna från två olika tillverkare (Ascend Laboratories och Zydus Pharmaceuticals) indikerar att det genomsnittliga överflödet av 7-9 upprepande enheter i allmänhet förväntas, men är inte enhetligt mellan tillverkare, liknande rapporter i litteraturen (7, 10, 20). Referensstandarden för bensonatat, tillgänglig från USP, är en blandning av n-etoxianaloga föreningar med en genomsnittlig molekylvikt på 612,23 g/mol (28). Att fokusera enbart på N = 9-föreningen kanske inte är effektiv för att bestämma en exakt koncentration, och inte heller kommer bara 9-etoxikomponenten att vara den enda bidragsgivaren till BABA-metabolitens överflöd. Evans et al. har visat Baba-metabolitens oförmåga att blockera spänningsgrindade natriumströmmar vid 100 cdr, och andra mekanismer kan vara på jobbet; emellertid kommer denna metabolit att vara den bästa kandidaten för detektering av bensonatatexponering (7, 21). Ytterligare studier av inhiberingen av natriumkanalströmmar med användning av högre koncentrationer av BABA kan vara nödvändiga, liksom en bättre förståelse för effekterna av ytterligare metaboliter. Mänskliga studier som jämför terapeutiska koncentrationer jämfört med koncentrationerna som ses i fall efter dödsfall krävs för att säkert lösa fall där historia och scenbevis kanske inte stöder överintag av bensonatat. Den Pseudokolinesterasbrist delen av befolkningen kan vara benägen för ökad känslighet för denna hostmedicin (16) på grund av minskad förmåga att hydrolysera moderföreningen och därmed potentiell förlängning av ökad bensonatataktivitet. Också problematiskt kommer att vara fall där en enda krossad eller trasig bensonatatkapsel kan ha orsakat laryngospasm eller en liknande överkänslighetsreaktion i munhålan.

försök att validera en kvantitativ LC/MS / MS-metod för bensonatat och dess huvudmetabolit BABA pågår i vårt laboratorium. Inledande interna studier stöder litteratur hävdar att stabilitet kan vara problematisk med detta läkemedel (som med kokain i helblod). Ännu mer utmanande är den snabba metabolismen av serien av n-etoxi-moderföreningar utan en lämplig ren standard tillgänglig för kvantifiering av varje specifik molekylvikt. På grund av skillnader i tillverkningen av bensonatat och metaboliska förmågor hos användarna samt rättsmedicinska laboratoriers nuvarande oförmåga att kvantifiera denna förening är målet med detta brev att ge medvetenhet till det toxikologiska samhället som i allt högre grad kan stöta på denna receptbelagda produkt i rutinarbete. Kanske är orsaken till glesa litteraturdata för överintag av bensonatat (29) oförmågan att upptäcka bensonatat och känna igen metaboliterna. Rekommendationen i medicinsk Brevvarning indikerar att opioidinnehållande antitussiva kan vara ett säkrare val (12). Baserat på den smala säkerhetsmarginalen, bristen på tillförlitliga studier av mänskliga ämnen och de obestämda interna fallen i North Carolina som väntar på kvantifiering, kan det vara en logisk bedömning.