Abstrakt

bakgrund: nuvarande riktlinjer rekommenderar en diameter på 5-5, 5 cm som tröskeln för operation på stigande aorta. En studie från International Registry of Acute aorta Dissection visade dock att nästan 60% inträffade vid metoder: Med hjälp av en offentligt tillgänglig databas med 3 573 multietniska ämnen (46% manliga, medelålder 60,7 år) från den allmänna befolkningen ritade vi en distributionskurva av stigande aortastorlek (genom magnetisk resonansavbildning). Den relativa risken för aortadissektion beräknades genom att dividera andelen dissektioner som uppträder vid varje storlek (täljare) med andelen aortor av samma storlek i den allmänna befolkningen (nämnare). Resultat: referenspopulationens genomsnittliga stigande aortadiameter var 3,2 cm(0,4 cm). Den största diametern var 4,9 cm hos kvinnor och 5,0 cm hos män. Andelen patienter med en aorta slutsatser: den normala aortan är bedrägligt liten, oftast

2015 S. Karger AG, Basel

introduktion

akut aortadissektion (aad) är en katastrofal och mycket dödlig sjukdom. Det uppskattas att 3-4 dissektioner inträffar årligen per 100 000 personer i USA . AAD är en förödande sjukdom, med en dödlighet på sjukhus som når nästan 30% . Trots avancerade diagnostiska tekniker förblir AAD ett undererkänt tillstånd, eftersom dess presentation kan efterlikna många andra akuta bröst-och buksyndrom. Dessutom är den aneurysmala sjukdomen som ligger till grund för AAD indolent och vanligtvis asymptomatisk, och många individer i riskzonen förblir odiagnostiserade . Hittills ligger det enda förebyggandet i att identifiera aortas som riskerar att dissekeras på grund av aneurysmal utvidgning och bedriver profylaktisk kirurgisk ersättning. Även om hypertoni och specifika genetiska syndrom predisponerar för aortaaneurysm och dissektion , är det svårt att förutsäga aortadissektion med noggrannhet. Nuvarande rekommendationer är baserade på expertutlåtande och retrospektiva data och föreslår att den stigande aortan ska ersättas med 5,5 cm för den allmänna befolkningen . En studie av International Registry of Acute aorta Dissections (IRAD) har dock visat att aortas kan dissekera i mindre storlekar, vilket rapporterats av Pape et al. – aortastorleksparadoxen.

i den IRAD-studien, Pape et al. undersökte fördelningen av storlekarna på aortas som redan hade dissekerats. De fann att av 591 typ A-dissektioner inträffade 59% i storlekar mindre än den nuvarande riktlinjen på 5,5 cm; vidare inträffade 40% vid < 5,0 cm. Debatt följde om den nuvarande kirurgiska tröskeln skulle sänkas. Vi antog en förklaring till aortastorleksparadoxen baserat på en misstanke om att normal aortastorlek skulle distribuera normalt, så att ett stort antal patienter skulle vara i riskzonen för potentiell dissektion när man rörde sig åt vänster från höger ’svans’ av klockkurvan, mot mindre storlekar (fig. 1). Ett mycket stort antal patienter i små storleksintervall skulle göra den relativa risken för dissektion vid små storlekar liten .

denna studie är avsedd att undersöka giltigheten av denna hypotes att aortastorleksparadoxen härstammar från det stora antalet patienter under klockkurvan i de mindre aortastorlekarna.

vad som exakt utgör en ’normal aortastorlek’ diskuteras fortfarande, särskilt eftersom det har observerats att ålder, höjd, kropps habitus, kön och till och med etnicitet verkar påverka aortastorleken. Accepterade studier som ligger till grund för klassiska ekokardiografiska riktlinjer begränsas av små provstorlekar och homogenitet i kohortstudier . Nyare studier baserade på CT-skanningsdata har fastställts för att fastställa distributionskurvor ; dessa är emellertid också begränsade av homogenitet i kohortkaraktär och originalstudieindikation (fördomande observerad aortastorlek).

denna brist på robusta data om aortastorlek i den ’normala’ populationen representerar ett kliniskt viktigt kunskapsgap, särskilt mot bakgrund av resultaten från Pape et al. . Men medan majoriteten av dissektionerna kan inträffa vid aortadiametrar under den kirurgiska tröskeln, är det också sant att den stora majoriteten av aortas inom befolkningen är betydligt mindre än denna tröskel – vilket representerar en enorm pool av individer som potentiellt riskerar för aortadissektion. Det vill säga om täljaren är antalet patienter med realiserad aortadissektion, skulle lämplig nämnare vara antalet patienter i riskzonen i motsvarande storlekskategori i den allmänna befolkningen. Således kan den sanna statistiska risken för aortadissektion vid små aortadiametrar mycket väl vara försumbar med tanke på den förväntade enorma patientpoolen i det lilla aortastorleksområdet. En populationsstudie av normal aortastorlek kan därför tjäna till att informera beräkningen av täljare över nämnare för aortadissektion.

för att bestämma den hypotetiska risken för aortadissektion vid subkirurgiska diametrar försökte vi definiera fördelningen av aortadiametrar inom den allmänna befolkningen. För att göra detta analyserade vi magnetisk resonansavbildning (MRI) data som samlats in som en del av den offentligt tillgängliga datamängden från den multietniska studien av ateroskleros (MESA).

dessutom använde vi dessa data för att undersöka förekomsten av thorax aortaaneurysmer (TAAs) i den allmänna befolkningen, som för närvarande är relativt dåligt känd. Identifiering av TAAs hindras av det faktum att sådana aneurysmer är asymptomatiska hos över 95% av de drabbade patienterna . Dessutom är många fall av dödlig taa-bristning sannolikt feldiagnostiserade som hjärtinfarkt, vilket underskattar den verkliga förekomsten av TAAs. MESA MRI-dataset, som representerar ett stort tvärsnitt av den allmänna befolkningen utan diagnostiserad klinisk hjärt-kärlsjukdom, representerar en lämplig källa för att definiera denna prevalens.

metoder

MESA var en multicenterstudie initierad 2000 som rekryterade över 6 814 patienter i åldern 45-84 år utan öppen kardiovaskulär sjukdom för att undersöka olika riskfaktorer för att utveckla ateroskleros över tiden. Detaljer om detta studieprotokoll har tidigare publicerats . Hjärt – MR-skanningar erhölls som en del av den första undersökningen hos 73% av de personer som ingick i denna studie; 3 573 personer hade Mr i aortan. Aorta luminala diametrar uppmätta från dessa avbildningsstudier rapporterades offentligt. Dessa 3 573 patienter representerar vår studiepopulation. MESA rapporterar de genomsnittliga luminala dimensionerna hos den stigande aortan vid nivån av den högra huvudlungartären.

Genomsnittlig aortadiameter och standardavvikelser bestämda för olika patientundergrupper, åtskilda av ålder, kön och etnicitet, har tidigare beskrivits av Turkbey et al. tillsammans med faktorer som påverkar aorta storlek, i deras omfattande papper. För vår studie fokuserade vi enbart på den allmänna fördelningen av storlekar, för att definiera frekvensen för varje storlekskategori över alla ämnen och att plotta en övergripande fördelningskurva. Statistisk analys utfördes med användning av Stata (version 11, Stata Corp., College Station, Tex., USA).

för att utvärdera risken för typ A AAD vid olika aortadiametrar jämförde vi andelen av vår befolkning inom definierade aortastorleksfästen med den tidigare rapporterade andelen dissektioner som förekommer inom dessa intervall.

resultat

vår kohort var mycket lika i ålder som IRAD-kohorten, men som förväntat i en grupp exklusiva dissektionspatienter hade IRAD-kohorten fler män och fler hypertensive patienter (tabell 1).

distributionskurvan för den allmänna populationen som erhållits från vår MESA-kohort liknar en normalfördelningskurva, men med en bredare svans i övre änden (fig. 2a). Med andra ord kan aortan variera bredare vid den stora änden än den kan vid den lilla änden av diametrarna. När den naturliga logaritmen med diameter används för fördelningskurvans Y-axel liknar kurvan ännu närmare en normal fördelning (fig. 2b). Detta kvalificerar fördelningen av aorta storlek som en ’log-normal’ fördelning, som så många andra biologiska fenomen . Tabell 2 beskriver frekvensen för varje storlekskategori och respektive procentandel av vår totala befolkning.

Genomsnittlig aortadiameter för vår studiepopulation var 3,2 cm (SD 0,4 cm); 99,97% (n = 3,572) av individerna hade en aorta < 5,0 cm; endast 1 ämne, en man, hade en aorta som var 5,0 cm. Inga patienter hade aorta > 5,0 cm. Nästan 80% av patienterna hade en aorta < 3.5 cm, med endast 8 personer med en aorta 4,5 cm och större (0,22%, tabell 3). I vanliga ord var den normala aortan mycket liten.

om vi definierar en aorta-aneurysm som 1,5 ml medeldiameter på den nivån, ger detta oss 1,5 3,2 cm = 4,8 cm. Därför, med denna definition, skulle förekomsten av tyst TAA i den allmänna befolkningen vara jämn <0,22%. Alternativt, om vi använder en definition av aneurysm som en aorta 2 SD över medelvärdet, skulle våra data indikera att 4,0 cm utgör en aneurysm. Med denna definition skulle förekomsten av aneurysm i den allmänna befolkningen vara 2,82%.

IRAD-studien bestod av 591 patienter. Medelåldern var 60,8 år. Medeldiametern vid dissektion var 5,3 cm. Femtiofem procent av dissektionerna inträffade vid storlekar <5,5 cm och 40% inträffade vid storlekar < 5,0 cm (tabell 3).

Figur 3 visar fördelningen av aortastorlekar från databasen med dissekerade aortor från Pape et al. . Tabell 3 visar frekvensen för varje storlek i respektive kategori och de efterföljande procentsatserna av den storleken över den totala kohorten av dissektioner. Som framgår inträffade ett betydande antal aortadissektioner i små storlekar. Denna graf representerar dock alla patienter som presenterar för många IRAD-institutioner, utan information om patienter i riskzonen i varje storlekskategori. Patienterna i riskzonen skulle inkludera stora populationer i många länder i avrinningsområdet för de många IRAD-deltagande institutionerna. För denna studie antar vi att aortastorleksfördelningen i populationerna i riskzonen i IRADS avrinningsområden liknar vår fördelning från MESA-studien. Både IRAD och MESA representerar stora, multietniska populationer och kan rättvist anses representera fördelningen av aortastorlekar hos ’människor’.

informationen från den aktuella studien om fördelningen av aortastorlekar kombineras med information från Pape et al. att skapa en hypotetisk uppskattning av relativ risk för aortadissektion vid olika aortastorlekar, som visas i tabell 4. Andelen dissektioner i varje aortastorleksintervall från IRAD presenteras i rad 1. Andelen av befolkningen i varje aortastorleksintervall från MESA (som representerar den mänskliga befolkningen) visas i rad 2. Den relativa risken visas i rad 3. Linje 4 representerar den relativa risken jämfört med aortas 3,4 cm i storlek (antal i varje ruta i rad 3 dividerat med antalet i den första rutan i rad 3). I huvudsak normaliserar linje 4 dissektionsrisken i förhållande till det minsta storleksintervallet. Observera att risken för aortadissektion för aortas 4,5 cm är 6 305,5 gånger större än för aortas 3,4 cm.

diskussion

den här studien lägger till vår kunskap om den normala storleken på aortan hos människor genom att utnyttja Mesa-studien, som hade ackumulerat korrekt Mr-information om aortastorlek i över 3500 personer utan känd hjärt-kärlsjukdom. Dessa data lägger till det relativt lilla antalet studier i litteraturen om storleken på den normala thoraxortan.

Normal storlek på den mänskliga aortan

Vi ser att den stigande aortan är liten, med en medeldiameter på endast 3,2 cm när den inte är sjuk. De maximala stigande aortadiametrarna bland dessa tusentals individer var bara 4,9 cm hos kvinnor och 5,0 hos män. Det fanns inte en enda patient bland tusentals i MESA med en aorta som översteg 5 cm – en dimension som inte genererar mycket entusiasm vid ett centrum för thorax aorta sjukdom. Baserat på en nuvarande amerikansk befolkningsuppskattning av 315,000,000-personer, översätter våra MESA-baserade beräkningar till cirka 168,000-individer med aortas 4,8 cm och 88,000-individer med en aorta på 5,0 cm.

Vi ser från dessa data att, som så många biologiska fenomen, följer aortastorleken en log-normal fördelning, med en bredare svans på höger sida av kurvan. Det vill säga, aortan kan bara bli så liten (i vänstra änden av kurvan), men aortan har mer ’frihet’ över en rad storlekar i den övre änden av kurvan för aortastorlek.

förekomst av Aortadissektioner i små storlekar – ’Aortastorleksparadoxen’ i perspektiv

Pape et al. studie från IRAD, som visade att hälften av aorta dissektioner inträffade vid mindre än det vanliga interventionskriteriet på 5,5 cm för den stigande aortan, väckte viss oro bland aortasamhället. Men, visar utmärkt bedömning, Pape et al. rekommenderade ingen förändring av interventionskriterier baserat på deras studie.

under 2010 uttryckte vi åsikten att, var befolkningsdata tillgängliga, Pape et al. resultaten skulle mildras av upptäckten av stora populationer i riskzonen i de små aortastorleksintervallen . Det vill säga, vi kände att nämnaren sannolikt skulle vara så stor i de små storleksintervallen att antalet observerade dissektioner endast skulle utgöra en mycket liten procentuell risk. Detta baserades på förväntan på en normal eller log-normal fördelning av aortastorlek (fig. 1, 2).

denna misstanke bekräftas fullständigt av den nuvarande undersökningen, som mycket kraftfullt visar den överväldigande effekten av aortastorlek på risken för aortadissektion. Även en relativt mild dilatation av den stigande aortan till en storlek på 4,0-4,4 cm ger en 89-faldig ökning av risken för aortadissektion. Och en utvidgning av den stigande aortan till 4,5 cm eller större ger en 348-faldig ökad risk för aortadissektion. Dessa populationsbaserade studier bekräftar att aortadissektion vid små aortastorlekar är ett extremt sällsynt fenomen.

det bör dock noteras att vid en diameter av 4,5 cm hoppar den relativa risken för dissektion från 4,9 till 346; samtidigt hoppar den relativa risken jämfört med aortas 3,4 cm i diameter till över 6000 gånger mer sannolikt. Vi har tidigare beskrivit ’gångjärnspunkter’ eller kritiska storlekar i aortadiameter där risken för bristning eller dissektion ökar avsevärt . Den aktuella analysen finner också en viktig gångjärnspunkt i relativ risk (vid 4,5 cm; fig. 4).

svårighet att fastställa den exakta Aortastorleken före aortadissektion

För de flesta akuta dissektionspatienter är den enda aortastorleken vi har tillgänglig som mäts på CT-skanningen som gjordes vid presentationen med dissektion. Vi har i allmänhet inte någon tillgänglig skanning som erhållits strax före förekomsten av dissektion. I en djurmodell för AAD noterade vi en abrupt (men mild) ökning av aortadiametern vid dissektionstillfället.

intressant, Rylski et al. nyligen tittade på typ A-dissektioner hos patienter som hade tillgänglig CT-bildbehandling upp till 2 år före dissektion. Hos 27 patienter med spontana dissektioner var medelstorleken på den Mid-stigande aortan 2 år innan den dissekerades 4,3 cm; men denna diameter ändrades till i genomsnitt 5,2 cm vid dissektionstidpunkten. (Naturligtvis kan man inte utesluta möjligheten att aortan förstorades under 2 år före dissektion, vilket orsakar dissektion i större storlek.) Dessa resultat i samband med den aktuella studien är tankeväckande i två aspekter. För det första är diametern på 4,5 cm i den allmänna befolkningen diametern där vi finner i den aktuella studien att risken ökar markant – kanske inte till den punkt där man skulle extirpate aortan profylaktiskt, men rimligt en punkt för klinikern att starta intensiv övervakning och riskfaktor (blodtryck) modifiering. För det andra är det uppenbart att geometrin hos aortan förändras (förstoras) vid tidpunkten för dissektion. Hittills rapporterar de flesta studierna om aortadissektion endast storlek vid dissektionstidpunkten. Förutom i sällsynta fall med tillfälliga skanningar tillgängliga är det vanligtvis oklart exakt vad som var aortastorleken strax innan dissektionen inträffade.

begränsningar (och styrkor)

vår är inte en typisk studie. Vi attackerar en viktig fråga (aortastorleksparadoxen), som bär starkt på kriterier för kirurgisk ingrepp i stigande aortaaneurysm, genom att korrelera information från två litteraturstudier: MESA-studien och IRAD-studien. Vi tillämpar ett sunt statistiskt tillvägagångssätt för dessa data för att nå några meningsfulla observationer och slutsatser av klinisk betydelse.

vår studie har flera inneboende begränsningar. Mesa-befolkningen screenades inte för hjärt-kärlsjukdom. Det faktum att ingen aorta översteg 5 cm ger emellertid kraftfulla post hoc-bevis för att allvarliga aneurysmer helt enkelt inte fanns i denna ’normala’ population. (Det är möjligt att patienter med förstorade aortas genomgick operation och uteslöts från denna population, men den möjligheten verkar avlägsen, med tanke på den relativa sällsyntheten hos thorax aortakirurgi i den allmänna befolkningen.) Naturligtvis vet vi inte om vår MESA-befolkning liknar den i IRAD. Men eftersom IRAD representerar många utvecklade länder och MESA representerar en mångfaldig kohort från ett utvecklat land är det osannolikt att stora skillnader finns. Dessutom var medelåldern för MESA (60,57 år) och IRAD (60,8 år) nästan identiska. Intressant var det fler män och mer högt blodtryck i IRAD-kohorten, i överensstämmelse med den väletablerade rollen för dessa två attribut som riskfaktorer vid aortasjukdom.

metoden att kombinera information från dessa två studier kan verka oortodox; men vår metodik är i huvudsak aritmetisk och undersöker proportioner av täljare och nämnare. Två av våra medförfattare (J. A. R. och H. F.) är erkända experter på dataanalys.

denna studie har också betydande styrkor. Antalet patienter i den normala gruppen är ganska stort. Alla patienter genomgick MR-avbildning av aortan. MR är ett utmärkt verktyg för att mäta aortan. Denna typ av analys är sannolikt lika giltig som kan uppnås utan storskalig, opraktisk, dyr och potentiellt farlig screening av enorma geografiska populationer under observation för aortadissektion.

denna information stöder nuvarande storlekskriterier för förebyggande kirurgisk extirpation av den signifikant dilaterade stigande aortan. Att arbeta profylaktiskt på aortas vid 5,0-5,5 cm verkar mycket rimligt i samband med de nuvarande resultaten. Den aktuella studien föreslår också att vi bör förbättra vår vaksamhet vid en aortadimension på 4,5 cm.

slutsats

aortadissektion är en oförutsägbar och potentiellt katastrofal händelse. Hittills undviker effektivt förebyggande fortfarande medicinsk vetenskap, förutom genom ersättning av den förstorande aortan. Storleken på 5,0-5,5 cm för profylaktisk kirurgisk extirpation förblir giltig. Även om dissektioner kan förekomma i mindre storlekar är den relativa risken för dissektion jämfört med det stora antalet patienter med små aneurysmer mycket låg. Att rekommendera kirurgi i mindre storlekar skulle farligt – och onödigt-utsätta individer med minimal risk för dissektion för den lilla men verkliga risken för öppen hjärtkirurgi. Vaksamhet bör förstärkas från den punkt som en aorta når 4,5 cm, med periodisk avbildning och riskfaktorändring (blodtryckskontroll). Vi är hoppfulla (och övertygade) att ytterligare forskning om genetiska markörer, biokemiska blodburna markörer, väggspänningsmätningar och formindex kommer att förbättra kirurgiskt beslutsfattande i framtiden – utöver effektiviteten av storlek ensam som diskriminator.

bekräftelse

denna artikel bereddes med hjälp av MESA – forskningsmaterial som erhållits från NHLBI biologiska prov och Datalagringsinformationskoordineringscenter och återspeglar inte nödvändigtvis Mesa-utredarnas eller NHLBI: s åsikter eller åsikter.

intressekonflikt

författarna har inga intressekonflikter att avslöja. Det fanns inga finansieringskällor.