Abstract

sedan 1960-talet har USA: s antagna Namnprogram tilldelat generiska (icke-proprietära) namn till alla aktiva läkemedelsingredienser som säljs i USA. Läkemedelsnamn tilldelas enligt ett schema där specifika stavelser i läkemedelsnamnet (kallade stammar) förmedlar information om läkemedlets kemiska struktur, verkan eller indikation. Namnet innehåller också ett prefix som skiljer sig från andra läkemedelsnamn och det är euphonious, minnesvärt och acceptabelt för det sponsrande läkemedelsföretaget. Läkemedelsnamn är en produkt av komplexa flerpartsförhandlingar där olika intressenters behov och önskemål (patienter, läkemedelsföretag, läkare, apotekare, annan vårdpersonal och amerikanska och internationella tillsynsmyndigheter) måste balanseras.

översikt över Generisk Namngivning

tilldelningen av generiska namn till läkemedel under utveckling är en viktig förutsättning för att marknadsföra ett läkemedel. USA: s antagna Namnprogram (USAN), som tilldelar generiska (icke-proprietära) namn till alla aktiva läkemedelsingredienser i USA, är resultatet av ett långvarigt partnerskap mellan American Medical Association (ama), United States Pharmacopeial Convention (USP) och American Pharmacists Association (APhA). Dessa 3 organisationer är sponsrande partners och får stöd från US Food and Drug Administration (FDA).i USA erkänner FDA USAN som det lagliga namnet för den aktiva läkemedelsingrediensen, och USAN visas i titlarna på monografier publicerade av USP som definierar standarder, egenskaper och egenskaper hos marknadsförda läkemedel. Med få undantag (t.ex. profylaktiska vacciner och blandningar som inte namnges av usan-rådet) kan ett läkemedel inte marknadsföras i USA utan USAN. Följaktligen är usan-uppdraget ett nödvändigt steg i läkemedelsutvecklingen innan ett läkemedel kan föras till den amerikanska marknaden, och tilldelning av en USAN krävs för ett nytt läkemedel innan patienter kan få tillgång till det.utanför USA publicerar Världshälsoorganisationen (WHO) rekommenderade internationella icke-proprietära namn (INN) för aktiva läkemedelsingredienser, men INN är inte ett substitut för en USAN. Usan och INN-programmen arbetar tillsammans för att säkerställa att generiska namn är desamma inom och utanför USA. Följaktligen skiljer sig de generiska namnen inom och utanför USA endast sällan, och dessa skillnader kan potentiellt vara mycket viktiga. Ett exempel på ett läkemedel med 2 namn är ämnet som kallas paracetamol i USA och som paracetamol internationellt,1,2 även om dessa 2 namn föregår starten av USAN-programmet.

företag börjar vanligtvis processen med att erhålla ett icke-proprietärt namn genom att lämna in en inlämning till USAN-programmet eller WHO när ett läkemedel är i fas i eller fas II kliniska prövningar. De flesta föredrar att slutföra generiska namnuppdrag när de är redo att publicera papper om drogen så att de kan använda namnet istället för en Tillverkarkod i publikationer. USAN måste tilldelas innan man genomför förhandsmärkningsförhandlingar med FDA.

usan-rådet är engagerat i patientsäkerhet, underlättar kommunikation mellan vårdpersonal och patienter och tillgång till receptbelagda läkemedel. Usan-rådet är därför medvetet om vikten av att mynta namn som inte kommer att förväxlas med andra läkemedelsnamn, äventyra patientsäkerheten eller vilseleda vårdpersonal och patienter om åtgärder eller användning av ett nytt läkemedelssubstans. Usan-rådet är också medvetet om oro för att höga läkemedelskostnader kan begränsa patienternas tillgång till dem och därför måste väga denna möjlighet mot möjligheten att läkemedelsföretag kan välja att inte utveckla läkemedel som de tror inte kommer att vara lönsamma när de fattar sina nomenklaturbeslut. Eftersom usan-namnet innehåller information om ett läkemedels struktur, åtgärd eller planerad användning kan namnet potentiellt påverka hur ett läkemedel uppfattas av läkare, apotekare, apoteksförmåner eller investeringsgemenskapen. Dessa uppfattningar kan påverka läkemedelsprissättning och vilka läkemedelsföretag väljer att avancera i kliniska prövningar.

usan Programhistoria

USAN-programmet har sitt ursprung i AMA: s råd om Apotek och kemi, som skapades 1905 för att utvärdera droger och försöka eliminera kvackeri i mediciner.3 år 1938 inrättade Food, Drug and Cosmetic Act federal regulatory authority över droger, inklusive krav på säkerhet, 4 men AMA: s råd om Apotek och kemi (bytt namn till rådet om droger 19575) fortsatte att utvärdera droger,och AMA hade laboratorieanläggningar för detta ändamål. Från 1907 till 1964 publicerade AMA en årlig volym som heter New and Nonofficial Remedies (NNR), bytt namn till New and Nonofficial Drugs (NND) 1958.3,5 ama publicerade också en symbol för United States Pharmacopeia och National Formulary årligen mellan 1907 och 1955.3 båda ama-publikationerna listade läkemedel med namn tillsammans med information om deras egenskaper, användning eller effekt. 1962 ändrades Food, Drug and Cosmetic Act för att ge FDA befogenhet att godkänna—eller inte godkänna—ett läkemedel baserat på bevis på effektivitet såväl som säkerhet i kölvattnet av talidomid-tragedin.6 Efter passage av denna lag fortsatte AMA att publicera information om droger.

fram till 1963 antog AMA: s Läkemedelsråd inte ståndpunkten att läkemedel skulle märkas så att patienter skulle veta vad de tog, och när det antog denna ståndpunkt uttryckte det tron att patienter ibland inte skulle informeras om vad som fanns i deras mediciner.7 flera omständigheter under vilka det var bättre för patienter att inte veta identiteten på sina läkemedel beskrevs: när patienter tog opioider eller barbituater, när de kan försöka ”gissa doktorn” och fatta beslut själva, eller om patienter betraktade mediciner som ”magiska drycker.”Rådet gynnade märkning som en allmän praxis, men rekommenderade att receptkuddar innehåller lådor för ”JA” eller ”nej” för att ange om läkemedlet ska märkas, med standardmärkning.

samtidigt genomförde AMA: s framtida partners i USAN sin egen nomenklaturverksamhet. American Pharmaceutical Association, senare bytt namn till APhA, började publicera National Formulary 1888.8 USP, som införlivades 1900, fick i uppdrag att publicera referensstandarder för styrka, kvalitet och renhet i Pure Food and Drug Act of 1906.9, 10 USP publicerade kompendia av monografier som beskriver dessa standarder,med läkemedelsnamnet som monografititel.

den 22 juli 1960 träffades ama, USP och branschrepresentanter vid USP-konferensen om icke-proprietära namn på droger för att diskutera inte bara icke-proprietära namn på droger utan också att granska ett förslag om överföring av nomenklatur till en enda enhet. Farhågor framfördes om att det befintliga systemet inte krävde val av ett icke-proprietärt namn för varje läkemedel, att det inte fanns någon central namnlista och att det inte fanns något rättsligt krav på att alla företag använder samma namn för ett ämne.

i ett förslag till AMA daterat den 7 November 1960 kallade USP programmet som senare blev USAN ett ”kooperativt program för val av icke-proprietära namn på droger.”Utkastet till förslaget anges,” American Medical Association kommer att behålla och vid behov utöka sina nuvarande anläggningar för att ta emot förslag om icke-proprietära namn från alla källor, kommer att behandla dessa förslag och inleda och genomföra sådana förhandlingar snabbt som kan vara lämpligt för att lösa ett preliminärt namn för alla nya läkemedelsenheter.”USP åtagit sig att anta de valda Namnen som USP-monografititlar och att publicera listor över namnen.grundarna försökte uppnå branschsamarbete och föredrog att inte involvera den federala regeringen i nomenklaturen. En 15 juli memorandum skickas av USP: s Lloyd Miller till deltagarna strax före USP-konferensen om icke-proprietära namn för droger uppgav, ”branschen verkar inte ha någon speciell preferens för vad byrån fungerar som en clearing-house. Det finns dock en önskan att hålla namnvalsprogrammet separat från att behandla FDA: s nya läkemedelsapplikationer. FDA har hittills inte avyttrats för att bekymra sig mycket med icke-proprietära namn.”

Efter dessa diskussioner inrättades Ama-USP-Nomenklaturprogrammet i juni 1961.

1963 gick APhA med i AMA och USP för att sponsra utskottets nomenklaturinsatser. Partnerna enades om att rådet skulle innehålla 3 representanter från var och en av de sponsrande organisationerna och en medlem i stort. Utskottet döptes om till usan Council, och de valda namnen skulle kallas USAN. USP gick med på att anta USAN som USP-monografititlar, och APhA, genom sitt utskott för nationell formel, gick med på att anta USAN som nationella Formulärtitlar. 1967 ändrades avtalet ytterligare och en representant från FDA tillsattes till rådet. Man enades om att ama-personal skulle behålla alla kontakter i samband med processen att välja och förhandla namn. Usan-rådet skulle—och fortfarande fungerar—oberoende av FDA och är inte ett FDA-rådgivande organ.

vilka usan-namn

över 10 000 droger har fått icke-generiska namn sedan WHO, ama, USP och APhA började tilldela namn till droger, 11 och de listas i online-databaser som USP Dictionary of USAN och International Drug Names.1 år 2018 utsåg usan-programmet 198 ämnen. Antalet usan adoptioner varierar från år till år men har ökat stadigt under de senaste 20 åren.

genom att granska den kemiska information som publicerats om antagningsförklaringarna för varje förening är det möjligt att bestämma vilka typer av ämnen som namngavs (Tabell 1). Av alla läkemedel som namngavs 2018 var 112 (57%) kemiska ämnen (organiska molekyler) eller deras salter eller estrar avsedda som läkemedel för humant bruk. USAN-programmet namngav 76 ämnen (38%) som var biologiska till sin natur, inklusive genterapier, cellterapier, oligonukleotider, monoklonala antikroppar och antikroppskonjugat och andra proteiner eller peptider. Biologiska läkemedel tenderar att vara dyra, och vägen för godkännande av generiska versioner av dessa produkter är annorlunda än för små molekyler.12

usan-programmet publicerar den planerade terapeutiska indikationen som företaget avslöjar när det ansöker om ett namn på adoptionsförklaringen (se Tabell 2). År 2018 var 71 ämnen (36%) namngivna avsedda att användas som antineoplastik (dvs. onkologiska läkemedel som attackerar tumörer). Andra populära indikationer för nya ämnen som heter inkluderar neurologiska tillstånd som Parkinsons sjukdom (22 ämnen eller 11%), infektionssjukdomar (18 ämnen eller 9%) och sällsynta, ärftliga störningar som Crigler-Najjar syndrom eller Fabrys sjukdom (24 ämnen eller 12%). Relativt få läkemedel (eller ingen) namngavs för vanliga tillstånd som påverkar ett stort antal patienter, såsom diabetes, depression eller högt blodtryck.

att utveckla nya läkemedel för gemensamma förhållanden för vilka läkemedel redan finns utgör utmaningar. Läkemedelsföretag är vinstdrivande enheter som försöker maximera avkastningen och minimera potentiella risker, och att utveckla nya läkemedel är ett högriskföretag. Även om det har diskuterats om den exakta kostnaden för att utveckla ett läkemedel, är den mest spridda senaste uppskattningen att det kostar cirka 2,6 miljarder dollar för att få ett läkemedel till marknaden.13 Även om felfrekvensen varierar beroende på den terapeutiska klassen misslyckas de flesta läkemedel som går in i kliniska prövningar.14 att utveckla nya läkemedel som riktar sig mot befintliga mekanismer och skiljer sig från befintliga produkter på ett kliniskt meningsfullt sätt kan vara utmanande.15 Därför kan läkemedelsföretag finna det mer ekonomiskt lönsamt att utveckla läkemedel när det finns mindre konkurrens från billiga terapier.

det är inte klart om företagens fokus på onkologi och sällsynta sjukdomar eller på dyra biologiska läkemedel—potentiellt med mindre tonvikt på att utveckla prisvärda läkemedel för tillstånd som påverkar många människor (t.ex. diabetes, högt blodtryck)—begränsar tillgången till adekvat vård. Om billiga receptbelagda läkemedel som redan är tillgängliga för att behandla vanliga kroniska tillstånd är tillräckliga, kanske nya behandlingar, som tenderar att vara dyrare än äldre läkemedel, inte behövs.

vilka namn betyder

vid namngivning av läkemedel är de viktigaste övervägandena att undvika läkemedelsnamn som är för lika med befintliga namn—och därför kan äventyra patientsäkerheten—och se till att läkemedelsnamnet kommunicerar korrekt information om ämnets verkan eller användning. Med tiden har usan-och INN-nomenklatursystemet utvecklats till ett system för klassificering av nya läkemedel.

många av de äldsta läkemedlen namngavs genom att förkorta det systematiska kemiska namnet för föreningen. Ama-USP Nomenclature Committee insåg emellertid snabbt att ett annat sätt att namnge droger behövdes och publicerade en lista över vägledande principer för att systematisera nomenklaturen och flytta sig från namn som härrör från ett ämnes kemiska namn.16 vid den tiden erkände Ama-USP Nomenclature Committee 3 svårigheter med kemiskt härledda Namn: (1) användningen av kemiska stavelser ledde till ”komplexa, ohanterliga” namn för stora klasser av kemiskt relaterade läkemedel; (2) vanliga, kemiskt härledda stavelser (t.ex. di -, klor -, meth -) var så överanvända att namnen blev mindre distinkta; och (3) vissa kemiska föreningar var så komplexa att namnen härledda från det korrekta kemiska namnet inte var meningsfulla för läkare.

följaktligen innehåller de flesta USAN nu en stam. En stam består av stavelser—vanligtvis i slutet av namnet—som betecknar en kemisk struktur, indikation eller handling vid en specifik receptor. Till exempel, i namnet imatinib, hänvisar-tinib-stammen till läkemedlets verkan som en tyrosinkinas (TYK) – hämmare. Ibland används en substem för att ytterligare klassificera ett läkemedel. Således hänvisar citinib till läkemedel som hämmar en specifik familj av TYK-hämmare, Janus-kinaserna. Det finns för närvarande över 600 stammar och substems som har definierats för klasser av droger.17

ett prefix med 1 eller 2 stavelser i början av varje namn skiljer varje läkemedel från andra medlemmar i samma klass. Det viktigaste problemet med att välja ett prefix är patientsäkerhet-specifikt, vilket minskar risken för medicineringsfel, vilket är ett vanligt och långvarigt problem i medicinsk praxis.18,19 av denna anledning undviker usan-rådet prefix som skapar nya namn som är för lika antingen med andra droger i samma stem-klass eller till namn i andra stem-klasser som kan se ut eller låta som det nya namnet. Detta innebär att jämföra läkemedelsnamn mot listor över namn för befintliga läkemedel. Usan-programmet skärmar noggrant prefix med sökningar av databaser med befintliga läkemedelsnamn1,11 och fonetisk och ortografisk datoranalys (POCA) programvara.20 usan-programmet undviker så mycket som möjligt att skapa nya läkemedelsnamn som börjar och slutar med bokstäver delade med befintliga generiska eller handelsnamn för droger eller som har visat sig ha starka konflikter med andra namn i Poca-analysen. En analys av handelsnamn par benägna att se likadana-ljud lika medicinering fel fann att dessa par hade ofta delade strängar av 3 eller fler bokstäver i prefixet och POCA poäng som indikerade en konflikt.21

balansera behoven hos företag och patienter

som med alla komplexa förhandlingar om flera parter kan det finnas meningsskiljaktigheter. Usan-rådets fokus på patientsäkerhet, tillgång till nya läkemedel och kommunikation av nödvändig information om läkemedel genom det generiska namnet strider ibland mot läkemedelsföretagens önskemål att skapa antingen ett visst budskap om sina läkemedel genom det generiska namnet eller en positiv bild för sina ämnen. Även om denna önskan från företagens sida är förståelig, prioriterar usan-rådet patientsäkerhet och tillgång till prisvärda läkemedel.

den klass som ett läkemedel tilldelas kan indirekt påverka ett företags beslut om huruvida det ska fortsätta utvecklas eller inte. Ibland finns det ekonomiska fördelar om ett läkemedel tilldelas en specifik läkemedelsklass, och tilldelning till en oönskad läkemedelsklass (ofta en där det har funnits säkerhetsproblem) kan påverka läkemedelsutvecklingen negativt. Eftersom läkemedelsföretag är i branschen för att generera vinster för sina investerare, tenderar de att utveckla fler läkemedel i klasser som de tror är kommersiellt gångbara.

USAN kan också påverka hur ett läkemedel uppfattas av betalare eller apoteksförmåner chefer, som kan vara ovilliga att lista ett ”me-too” läkemedel i sin formulering men kan acceptera ett dyrt läkemedel om det är en förstklassig terapi eftersom det uppfattas som att erbjuda mervärde som motiverar ett högre pris. För ett litet bioteknikföretag kan ett förstklassigt läkemedel uppfattas som mer värdefullt av investerare eller av större, mer etablerade läkemedelsföretag som vill förvärva rättigheterna att utveckla och marknadsföra nya läkemedel. Företag kan därför begära tilldelning av en ny stam för att indikera att ett läkemedel är först i klassen. Förstklassiga läkemedel kan uppnå en större marknadsandel, men den andra eller tredje medlemmen i en klass kan vara en framgångsrik produkt om den förbättras på den första produkten på ett kliniskt signifikant sätt.22,23,24

usan-rådet måste därför vara uppmärksam på hur företagens önskemål om att ett läkemedel ska namnges på ett specifikt sätt kan påverka tillgången till mediciner och hur mycket dessa mediciner kostar. Tilldelning av en ny stam är sällsynt, inträffar först efter att rådet bestämmer att ett läkemedel verkligen är nytt och inte passar in i någon befintlig grupp. Onödig tilldelning av en ny stam kan leda försäkringsbolag och patienter att betala mer för läkemedel som liknar äldre, billigare produkter, vilket indirekt påverkar patienternas tillgång till droger. På samma sätt kan ett ogynnsamt nomenklaturbeslut för företaget, om det bidrar till ett företags beslut att avbryta ett utvecklingsläkemedel, påverka patientens tillgång.

slutsatser

i årtionden har tilldelning av en USAN varit ett viktigt steg i utvecklingen och marknadsföringen av en ny aktiv farmaceutisk ingrediens, eftersom ett ämne inte kan marknadsföras i USA utan namn. Usan-rådets primära mål är att underlätta säker användning av mediciner genom att tilldela namn som sannolikt inte kommer att leda till medicinska fel och se till att läkemedelsnamn återspeglar vad läkare, apotekare och patienter behöver veta om varje ämne. USAN kan påverka hur betalare, vårdpersonal, patienter och investeringsgemenskapen uppfattar ett läkemedel—och därmed patienternas tillgång till droger.