Abstrakt

alkoholintag förändrar melatoninsekretion både hos friska frivilliga och hos alkoholister i en mängd olika situationer (medan du dricker, under eller efter uttag och med neurologiska komplikationer). Denna förändring kan minska utsöndringen eller påverka dess dygnsrytm, vilket orsakar utsöndring dagtid hos vissa alkoholister. Vi försökte avgöra om melatoninsekretion på dagtid orsakas direkt av akut alkoholkonsumtion eller om det istället indikerar en förändring i dygnsrytmsynkronisering. Eftersom alkoholkonsumtion som det förekommer hos alkoholister (kontinuerlig konsumtion av stora mängder) aldrig har undersökts hos friska frivilliga, exponerade vi 11 friska frivilliga till 256 g alkohol över 24 timmar för att studera dygnsprofilerna för melatoninsekretion. Våra resultat visar brist på utsöndring på dagtid i våra ämnen. Detta tyder på att den oordnade cirkadiska melatoninsekretionen som ses hos alkoholister indikerar ett skifte i melatoninsekretion snarare än en akut effekt av alkohol på denna utsöndring, eller alternativt att det är en direkt effekt av kronisk snarare än akut exponering för höga alkoholnivåer i blodet.

(mottagen 4 januari 2006; första översyn anmäld 14 februari 2006; i reviderad form 24 mars 2006; godkänd 30 mars 2006)

Inledning

störningen av dygnsrytmen (Danel et al., 2001) kan delvis förklara vissa psykiska störningar sekundära till alkoholkonsumtion. Undersökning av denna hypotes kräver en studie av förändringarna i melatoninsekretion som kan bero på alkoholkonsumtion.

två primära fynd framgår av studierna av melatonin och alkoholkonsumtion hos friska frivilliga och hos kroniska alkoholberoende drinkare i olika situationer (granskning i Danel och Touitou, 2004). Den första är att både akut och kronisk alkoholkonsumtion hämmar melatoninsekretion. Experimentella studier på friska frivilliga (Ekman et al., 1993; Rojdmark et al., 1993), i den allmänna befolkningen (Stevens et al., 2000), och hos alkoholberoende individer i den allmänna befolkningen (Touitou et al., 1985; Wetterberg et al., 1992) visa detta, liksom studier under behandling av alkoholberoende ämnen, både under uttag (Schmitz et al., 1996) och med Wernickes syndrom (Wikner et al., 1995).

det andra stora fyndet är att nycthemeral rytmen av melatoninsekretion störs hos vissa alkoholberoende individer. Melatonin utsöndras normalt endast på natten men utsöndring på dagtid har observerats under de första 24 timmarna av uttag eller när fortsatt alkoholförgiftning uppträder hos alkoholberoende personer (Majumdar och Miles, 1987; Murialdo et al., 1991; Fonzi et al., 1992, 1994; Mukai et al., 1998). Det är emellertid inte klart om utsöndring av hormonet på dagtid orsakas direkt av den akuta alkoholkonsumtionen eller istället indikerar det en förändring i alkoholistens dygnsrytmsynkronisering. Studier utförda på friska frivilliga kan svara på denna fråga, men inga sådana studier rapporteras. Försök bland friska frivilliga har i allmänhet involverat akut administrering av alkohol vid en tid på dagen (kväll) och i mängder (från 10 till 100 g) vanligtvis förknippade med socialt drickande (Ekman et al., 1993; Rojdmark et al., 1993; Stevens et al., 2000). Alkoholkonsumtion hos tunga drinkare, å andra sidan, förekommer ofta under en mycket längre del av dagen och innebär högre kvantiteter. För att öka vår förståelse av alkoholens verkan på melatoninsekretion och i synnerhet för att avgöra om alkohol ökar melatoninsekretionen under dagsljus, genomförde vi en blindad crossover-studie under en 26 h (cirkadisk) period. I en session administrerades alkohol regelbundet och upprepade gånger, och i den andra administrerades en placebo. Friska frivilliga fungerade således som sina egna kontroller, och vi kontrollerade för maskeringseffekter i båda sessionerna. Den totala administrerade dosen representerade en mängd som vanligtvis konsumeras dagligen av alkoholhaltiga personer, dvs. 256 g per dag (motsvarande 2,5 liter 12% vin, 700 ml 40% whisky eller 6 liter 4,5% öl) administreras med jämna mellanrum under hela sessionen. Serummelatoninsekretioner mättes under hela cirkadiancykeln vid 29 tidpunkter för 26 h-alkoholkonsumtionssessionen och 26 h-kontrollsessionen.

försökspersoner och metoder

Elva friska manliga volontärer mellan 18 och 30 år (23, 3 + 2, 9 år) inkluderades efter att de lämnat sitt informerade skriftliga samtycke. Ingen hade en aktuell eller tidigare diagnos av alkohol, tobak eller annat missbruk eller beroende. Inga ämnen tog medicin eller arbetade roterande skift, och ingen hade flugit på transmeridiska flygningar under de senaste 2 månaderna. Alla synkroniserades med daglig aktivitet och nattlig vila. Ingen hade en aktuell diagnos av försenad eller avancerad fas eller hypernykthemeralt syndrom. Horne och Ostberg (1976) poäng varierade från 39 till 59 (medelvärde 49,5 + 6,8). Detta kriterium utesluter ämnen som tydligt var ’morgon’ eller ’kväll’ typer. Inget ämne hade en nuvarande eller tidigare historia av depressiv sjukdom eller psykos. Montgomery och Asberg (1979) poäng för depression rating scale, eftersom de var mindre än 18, utesluter någon aktuell depressiv sjukdom. Försökspersonerna hade inga fysiska avvikelser vid tidpunkten för undersökningen och hade inte haft någon infektion eller annan sjukdom i minst 1 månad före sessionerna. Kroppsmassindex varierade från 20 till 25. Rutinmässiga blodtal och blodkemi var inom normala intervall, och HIV-och hepatit B-och C-test var negativa.

protokoll

studien godkändes av Lille (France) Committee on human experimentation och överensstämde med standarderna och etiska principer för forskning om biologiska rytmer på människor (Touitou et al., 2004). Melatonin dygnsrytm studerades under en enblindad, randomiserad, crossover-studie som jämförde en 26 timmars alkoholsession med en 26 timmars placebosession. Under alkoholsessionen administrerades 256 g etanol mellan 10:00 dag 1 och 12: 00 dag 2 (Tabell 1) för att producera och upprätthålla blodalkoholkoncentrationer (BAC) mellan 0, 5 och 0.7 g / l under hela sessionen. För att erhålla en signifikant BAC i början av datainsamlingsperioden (12:00) administrerades 20 g etanol, blandad med fruktjuice, Oralt klockan 10:00, 11:00 och 12:00; följt av 10 g/h från 13:00 till 21:00 och från 07:00 till 11:00 på andra dagen. Fruktjuice administrerades ensam under placebosessionen. Dessutom administrerades 7 g/h alkohol (Curethyl*, AJC Pharma, Chateauneuf, Frankrike) i saltlösning intravenöst över natten (mellan 22: 00 och 06:00) under alkoholsessionen och saltlösning endast under kontrollsessionen för att låta försökspersonerna sova och upprätthålla en tillräcklig BAC. Alla sessioner ägde rum mellan November och April. Sessionerna för varje ämne var mellan 2 och 5 veckors mellanrum. Ämnena togs in i Clinical Investigation Center klockan 08: 00. Under observationsperioden från 10:00 på dag 1 till 15: 00 på dag 2 stannade de i sängen, läste och tittade på TV. De åt standardiserade måltider klockan 08:00, 12:00 och 19:00 på dag 1 och klockan 08:00 och 12: 00 på dag 2. De lämnade centrum klockan 15: 00 på dag 2. Lamporna stängdes av mellan 22: 00 och 06:00. Blodprover samlades in för att mäta BAC vid 5 tidpunkter (12:00, 18:00, 24:00, 06:00, och 12:00) och melatoninkoncentrationer vid 29 tidpunkter (12:00, 15:00, 18:00 och sedan var 30: e minut mellan 18: 00 och 04:00, 05:00, 06:00, 07:00, 08:00, 11:00, 15:00). Under blodsamlingarna mellan 22:00 och 06: 00 upplystes rummet med ljus med en genomsnittlig intensitet på 50 lux.

hormonanalyser

Melatoninkoncentrationer mättes med en kommersiell enzymbunden immunosorbentanalys (ELISA) (Boeringer Mannheim, Frankrike) i en helautomatisk analysator (ES 700). För att undvika interanalytisk variabilitet utfördes alla analyser i en enda stor sats i slutet av protokollet. Alla prover frystes vid -20 C. C. fram till analys. Variationskoefficienter för melatonin (65 pg/ml) var 6,1%.

statistisk analys

Vi använde ANOVA med blandade linjära modeller för parade jämförelser för att studera skillnaderna mellan medelkurvorna under två förhållanden (alkohol, utan alkohol). De fasta effekterna var tillstånd (2 nivåer), tid (29 nivåer) och interaktion mellan tid och tillstånd. Ämneseffekten ansågs vara slumpmässig, och vi valde ett första ordningens autoregressivt kovariansmönster för att ta hänsyn till beroende mellan upprepade mätningar. Denna modell valdes enligt AIC-kriterier (Akaike, 1974). Jämförelser av skillnaderna vid varje tidpunkt använde en Bonferroni-korrigering. Ett p-värde < 0,002 ansågs därför vara signifikant.

resultat

alkoholkoncentrationer i blodet

Melatonin. Groupwise analys (Figur 1)

melatoninkurvorna under de alkohol-och alkoholfria sessionerna var nästan identiska. Medan kurvan under alkoholsessionen tenderade att visa en fördröjning i början av melatoninsekretion jämfört med den alkoholfria sessionen, visade analys av data ingen statistiskt signifikant effekt av alkohol på melatoninsekretion (P = 0,45). Medelvärdet för sekretionstoppen var 128 pg/ml 68 i den alkoholfria sessionen och 120 pg / ml 57 i alkoholsessionen. Genomsnittlig melatoninsekretion över 24 timmar var 50,8 pg / ml 27 respektive 45 pg / ml 20.

Melatonin. Individuell analys (Figur 2)

strikt nattlig utsöndring av melatonin sågs hos alla patienter både under den alkoholfria sessionen och under alkoholsessionen. Plasmakoncentrationerna var helt konsekventa hos patienterna mellan de två sessionerna. Vissa ämnen tycktes visa en fördröjning i början av melatoninsekretion eller i den tid då halvtoppvärdet uppnåddes (ämnen 1, 2, 3, 4, 6, och 10). Således förändrades tiden då melatoninsekretion började för 6 av de 11 försökspersonerna. Denna skillnad var konsekvent i riktning för alla ämnen, alltid en fördröjning, antingen i den tid som nattlig melatoninsekretion började eller i den tid då halvtoppvärdet uppnåddes.

diskussion

våra data visar tydligt att alla ämnen i denna studie utsöndrade melatonin endast på natten. Cirkadisk melatoninsekretion observerades i båda sessionerna, med nattlig utsöndring och inget cirkulerande melatonin under dagen.

våra resultat belyser således observationerna i litteraturen om daglig melatoninsekretion hos alkoholister.

Majumdar och Miles (1987) var de första som rapporterade störningar i tiden för melatoninsekretion hos alkoholberoende patienter. Dessa författare undersökte melatoninsekretion under eftermiddagen hos 28 manliga alkoholberoende patienter, som alla hade konsumerat mer än 100 g/d alkohol i mer än 7 år. Melatonin var detekterbart (koncentrationer <5 ng/l) hos 13 personer under eftermiddagen. Denna viktiga artikel som beskriver daglig melatoninsekretion följdes av tre publikationer från ett italienskt lag. Två rapporterade melatoninmätningar hos 10 alkoholberoende patienter, först under alkoholkonsumtion och sedan efter 2 veckors avhållsamhet. Dessa jämfördes med mätningar i friska åldersmatchade volontärkontroller (Murialdo et al., 1991; Fonzi et al., 1992). Resultaten visade att urinmelatoninkoncentrationer under alkoholkonsumtion var signifikant högre hos de alkoholberoende patienterna än i kontrollerna (316.2 36 pmol/24 timmar i kontrollgruppen och 147 34 pmol/24 timmar i kontrollgruppen. Denna skillnad berodde främst på höga urinmelatoninnivåer i dagfraktionen. Omvänt skilde sig de två grupperna inte signifikant för nattfraktionen. Förhållandet mellan natt / dag fraktioner var mindre än 1 av 6 av de 10 patienterna och större (i allmänhet mycket större) än 1 i de andra 4. Efter 14 dagars avhållsamhet översteg detta förhållande 1 hos alla patienter och kontrollpersoner.

Fonzi et al. (1994) visade hos 10 alkoholberoende personer före och efter uttag att serummelatoninkoncentrationerna var högre under alkoholkonsumtion än efter uttag och större än hos kontrollpersoner. De rapporterade också försvinnandet av dygnsrytmen av melatoninsekretion under akut uttag. Liknande observationer gjordes hos två patienter med deliriumtremens (Mukai et al., 1998), för vilka serummelatoninkoncentrationer på natten och dagtid var likvärdiga (prover tagna var 4: e timme).

våra resultat visar tydligt att alkohol inte hade någon effekt på daglig melatoninsekretion. En hypotes är således nödvändig för att försöka förklara rapporterna från litteraturen som visar en progressiv fördröjning i sekretionstoppen som så småningom leder till daglig utsöndring. Även om tidigare arbete indikerar att alkohol hämmar melatoninsekretion (Danel och Touitou, 2004), visar detta experiment inte sådan hämning. Frånvaron av detta resultat kan vara relaterat till blodalkoholnivå. Nivån vid vilken etanol kan hämma melatoninsekretion återstår att bestämma. En ny publikation (Kuhlwein et al., 2003) rapporterar en fördröjning i melatoninsekretionen hos alkoholberoende patienter som nyligen slutat dricka, i samma riktning som vi observerade hos 6 av våra 11 personer. Den studien, som försökte undersöka förhållandet mellan sömnstörningar hos alkoholberoende patienter strax efter uttag och melatonin-och kortisolkoncentrationer, observerade en fördröjning i den nattliga melatonintoppen hos 11 alkoholberoende patienter strax efter uttag, jämfört med 10 åldersmatchade kontroller. Förseningen korrelerades mellan med sömn latensperioder. De testade emellertid inte för utsöndring av melatonin dagtid.nu när vi har visat att alkohol i sig inte direkt orsakar melatoninsekretion på dagtid kan vi anta att störningar i tidpunkten för melatoninsekretion i litteraturen beror på ett skifte i dygnsklockan av melatoninsekretion och verkar indikera möjlig intern desynkronisering under kronisk alkoholkonsumtion. Etanolnivån vid vilken detta inträffar återstår att bestämma. En annan möjlig förklaring är att dagtid melatoninsekretion ses hos alkoholister beror på kroniskt höga blodalkoholnivåer som orsakar dagtid melatoninsekretion via mekanismer som inte har något att göra med dygns timing. I ett sådant fall skulle melatonin dagsekretion ses hos alkoholister vara en orsak snarare än en följd av desynkronisering.

med stöd av Institutet national de la Sant Kubi et de la Recherche m jacodicale och Centrum r Jacogional et Universitaire de Lille.

Författarens anteckningar

1service d’addictologie, Centre Hospitalier Universitaire, Lille 59037 Lille Cedex, Frankrike

2Service de Biochimie médicale et de Biologie moléculaire, Faculté de Médecine Pitié Salpêtrière 75013 Paris, Frankrike.