A. verkningsmekanism och allmän beskrivning
alfa2-adrenoceptormedierad sedering och antinociception har granskats (Maze and Regan, 1991; Maze and Tranquilli, 1991; Lamont and Tranquilli, 2002). Alfa2-agonisterna stimulerar centrala alfa2-adrenoceptorer; emellertid verkar alfa2-adrenoceptor-subtyputtryck och funktion vara artsspecifik, vilket gör extrapolering mellan arter svår (Ongioco et al., 2000). Tre distinkta humana alfa2-adrenoceptor-subtypgener eller komplementärt DNA har klonats och fått namnet alfa2-C10 (även känd som alfa2a i den tidigare farmakologiska nomenklaturen), alfa2-C4 (eller alfa2b) och alfa2-C2 (eller alfa2c) beroende på deras placering på mänskliga kromosomer 10, 4 och 2 (Aanta et al., 1995), respektive. Relaterade alfa2-adrenoceptor-subtyper har klonats från en mängd andra arter, inklusive råtta, mus, gris, opossum och fisk, medan partiella cDNA-sekvenser för nötkreatur och aviära alfa2-receptorer har identifierats. En fjärde alfa2-adrenoceptor-subtyp har föreslagits i råttan (alfa2d); detta tros dock vara en arthomolog av råttalfa2a-subtypen (aanta et al., 1995). Studier på råttor och möss har visat att alfa2a-subtypen är dominerande och utbredd i hjärnan. Både alpha2A-och alpha2C-subtyper har identifierats i råtta ryggmärgen, med alpha2A brett distribuerad och alpha2C begränsad huvudsakligen till dorsala rotganglier. I mänsklig ryggmärg dominerar emellertid alfa2a-och alfa2b-subtyperna, med alfa2c-subtypen endast glest representerad (Maze och Fujinaga, 2000). Lakhlani et al. (1997) har detaljerat användningen av en mus ”hit and run” genetisk modell för att beskriva alfa2-receptorsubtyper; den tvådelade tekniken består av att ”slå” celler med en införd muterad gen och låta rekombinationshändelsen ”springa”, vilket aktiverar den införda genen.
analgesi är resultatet av en kombination av direkt aktivering av alfa2-adrenoceptorer belägna i ryggmärgen och lugnande hypnotiska effekter aktiverade av supraspinala alfa2-autoreceptorer (alfa2-adrenoceptorer på noradrenerga neuroner) i hjärnstammen (katekolaminerga kärnor i pons A5, A6-även kallad locus ceruleus—och A7) (Stenberg, 1989). Spinal antinociception uppträder när presynaptiska alfa2-icke-noradrenerga neuroner (heteroceptorer) i dorsalhornet aktiveras av norepinefrin eller en exogen alfa2-agonist. Antinociception involverar både alfa2-autoreceptorer i hela CNS såväl som alfa2-heteroceptorer i ryggmärgs dorsala horn. När dessa heteroceptorer aktiveras, förmedlar Go-proteiner en minskning av kalciuminflödet, vilket leder till minskad frisättning av neurotransmittorer och/eller neuropeptider (såsom glutamat, vasoaktiv tarmpeptid, kalcitoningenrelaterad peptid, substans P och neurotensin). Dessutom är alfa2-heteroceptorer placerade postsynaptiskt på breddynamiska projektionsneuroner riktade av primära afferenta fibrer i dorsalhornet. Ligandbindning vid dessa receptorer producerar neuronal hyperpolarisering genom GI-proteinkopplade kaliumkanaler och resulterar i postsynaptiskt medierad spinal analgesi genom fuktad stigande nociceptiv överföring. Det finns också bevis för att supraspinal alfa2-agonistbindning kan bidra indirekt till spinalt medierad alfa2-adrenoceptormedierad antinociception (Pertovaara et al., 1991).
alfa2-agonister är inte anestetika (även om det kan finnas artskillnader i detta avseende), och de är inte heller lugnande medel i strängaste bemärkelse. Som enda lugnande/analgetiska medel har alfa2-agonister begränsad användbarhet vid vilken dos som helst; effekterna är dosberoende, så att administrering av höga doser förlänger sedering utan att öka analgesi. De används ofta ensamma som lugnande / analgetiska medel, kombinerat med andra bedövningsmedel, eller administreras som konstant hastighet infusioner vid mycket låga doser för anxiolys/analgesi. De vanligaste alfa2-agonisterna, xylazin, detomidin, medetomidin och romifidin är mest effektiva när de kombineras med opioider eller dissociativa anestetika (se anestetiska kombinationer, avsnitt VIII.B) (Booth, 1988b; Kastner, 2006; Lamont och Tranquilli, 2002).
markerad variation i känslighet ses mellan arter. Nötkreatur rapporteras vara 10 gånger känsligare för xylazin än hästar eller hundar, men lika känsliga för medetomidin som hundar och lika eller mindre känsliga för detomidin som hästar; svin är mycket resistenta mot alla alfa2-agonister (England och Clarke, 1996; Hall et al., 2001). Variation i specificitet för alfa2-och alfa 1-receptorer kan förklara några av de observerade kliniska skillnaderna. Xylazin har ett alfa2 / alfa 1-receptorbindningsförhållande på 160; i jämförelse är förhållandet för medetomidin, detomidin och klonidin 1 620, 260 respektive 220 (Virtanen, 1989). Alfa2-agonistklonidin, som främst används som ett antihypertensivt läkemedel i mänsklig medicinsk praxis, har studerats ingående på djur.absorptionshastigheten är likartad för alla kliniskt använda alfa2-agonister. Vid ekvipotenta doser finns skillnader mellan enskilda medel huvudsakligen i verkningslängd, lugnande och analgetiska egenskaper och i omfattningen och betydelsen av biverkningar. Vanliga kardiovaskulära biverkningar inkluderar dosberoende bradykardi (MacDonald och Virtanen, 1992; Ruskoaho och Lepp Acigluoto, 1989; Venugopalan et al., 1994). Mekanismen involverar centrala, sympatiska effekter vid lägre doser och perifera vagala effekter vid högre doser (MacDonald och Virtanen, 1992). Andra gradens atrioventrikulärt block har observerats hos hundar (Vainio, 1989). Det finns vanligtvis en övergående ökning av blodtrycket efter medetomidinadministration, hänförlig till perifera alfa2-effekter och en efterföljande minskning som troligen är centralt medierad. Detta mönster har observerats hos hundar, kloralosbedövade katter, pentobarbitalbedövade råttor och medvetna spontant hypertensiva (SHR) råttor (Savola, 1989; Vainio, 1990; Venugopalan et al., 1994). Andra har rapporterat oförändrat blodtryck hos cynomolgusapor vid lugnande doser (mann et al., 1991) och i SHR rats (Ruskoaho och Lepp Bikraluoto, 1989). Hjärtproduktionen minskar på grund av ökad systemisk vaskulär resistans och minskad hjärtfrekvens; detta kan vara fördelaktigt i närvaro av hypertrofisk kardiomyopati och obstruktion av vänster ventrikulär utflöde (Lamont et al., 2002). Andningsundertryckning är variabel och relaterad till tilläggsanestetika (se anestetiska kombinationer, avsnitt VIII B). Hypoxemi rapporteras hos får, men förekomsten är mycket varierande och beror på individuella eller rasrelaterade faktorer (Kastner, 2006).
andra vanliga biverkningar inkluderar: minskad insulinfrisättning, diurese och polyuri (Greene och Thurmon, 1988; Hsu et al., 1986); minskad gastrointestinal motilitet möjligen på grund av lokal hämning av acetylkolinfrisättning (Greene och Thurmon, 1988; Hsu, 1982); och trombasteni (Haskins, 1992; Venn et al., 2001); hämning av antidiuretiskt hormon, antagonism av renal tubulär verkan och ökad glomerulär filtrering vilket resulterar i ökad urinproduktion (Maze et al., 1997; Miller et al., 2001; Saleh et al., 2005); hypotermi (MacDonald och Virtanen, 1992; MacDonald et al., 1989; Vainio, 1989); kräkningar, särskilt hos katter, och tillfälliga muskel ryck (Vainio, 1989); undertryckt magsekretion hos råttor (Savola et al., 1989); hormonella förändringar, inklusive övergående förändringar i GH, testosteron, prolaktin och follikelstimulerande hormonnivåer.
Medetomidine, dexmedetomidine, and detomidine are all imidazole derivatives; inhibition of steroidogenesis by imidazoles is well-described (see Section II.E). In dogs, basal cortisol levels decrease and the cortisol response to ACTH is blunted 3 hours after dexmedetomidine administration (Maze et al., 1991). Medetomidine and detomidine inhibit aldosterone, corticosterone, and cortisol release in porcine adrenocortical cells; medetomidine, dexmedetomidine, and atipamezole inhibit mitochondrial cytochrome P450(11beta/18), unrelated to their alpha2-adrenoceptor actions (Jager et al., 1998). Å andra sidan påverkades inte adrenal steroidogenes hos hästar sederade med detomidin (Raekallio et al., 1991), människor sederade med dexmedetomidin (Venn et al., 2001) och illrar (Mustela putorius furo) sederade med medetomidin (Schoemaker et al., 2003).