psykiatriker vet att vanliga psykotropa läkemedel kan hämma leverns cytokrom P450-enzymsystem, vilket ökar både plasmanivåerna och toxiciteten hos samtidigt administrerade läkemedel. Mindre känt är kanske att den motsatta processen – leverenzyminduktion-kan påskynda leverns meolism av samadministrerade läkemedel, vilket resulterar i onormalt låga plasmanivåer.
hepatiska enzyminducerande medel kan förekomma i en patients behandling på recept eller självadministrering (t.ex. cigarettrökning, användning av Johannesört etc.) (Tabell 1). De flesta psykotropika metaboliseras i levern och samtidig administrering av dem med en leverenzyminducerare kan orsaka farmakokinetiska konsekvenser, inklusive sänkta plasmanivåer av moderföreningen och förhöjda plasmanivåer av dess metaboliter. Dessa förändringar i plasmanivån kan resultera i:
- minskad effekt (t. ex., om moderläkemedlet ensamt är ansvarigt för klinisk nytta)
- större effekt (t.ex. med prodrugkodein, där den analgetiska effekten kan förstärkas genom accelererad metabolism till dess aktiva läkemedel, morfin)
- eller ingen förändring i klinisk effekt (t. ex. om metaboliten i moderläkemedlet är aktiv och dess ökade plasmanivå kompenserar tillräckligt för den minskade plasmanivån i moderföreningen).
denna artikel ger en översikt över vanliga inducerare och de läkemedel de påverkar, samt fem principer som kan hjälpa dig att förutse och hantera potentiella läkemedelsinteraktioner.
Table 1
COMMON AGENTS ASSOCIATED WITH HEPATIC ENZYME INDUCTION
| Prescription | Nonprescription |
|---|---|
| Carbamazepine | Chronic cigarette smoking |
| Dexamethasone | Chronic ethanol use |
| Isoniazid | Chronic marijuana smoking |
| Modafinil | St. John’s wort |
| Omeprazole | |
| Oxcarbazepine | |
| Phenobarbital | |
| Phenytoin | |
| Prednisone | |
| Primidone | |
| Rifampin |
Carbamazepine
Carbamazepine is the best-known and most-thoroughly documented agent that can induce hepatic enzymes and lower plasma levels of co-administered drugs, both psychiatric and nonpsychiatric. Detta antikonvulsiva medel visar också bevis på autoinduktion, den ovanliga egenskapen att inducera sin egen accelererade levermetabolism.1
karbamazepin är en kraftfull inducerare av CYP3A, den vanligaste familjen av cytokrom P450-enzymer.2 med initial karbamazepinbehandling börjar induktion av leverenzym inom 3 till 5 dagar och är fullständig inom 21 till 28 dagar.3 eftersom varje samadministrerat läkemedel kräver viss (ofta okänd) minsta plasmakoncentration för effektivitet—och ibland kräver en ”terapeutisk fönster”— nivå4-kan ett inducerande medel som karbamazepin äventyra det andra läkemedlets effektivitet.
effekt på neuroleptika. Läkemedel och klasser av psykotropika vars nivåer och / eller effektivitet kan minskas i närvaro av enzyminducerande medel listas i Tabell 2. Till exempel, när karbamazepin och haloperidol administreras samtidigt, kan haloperidol plasmanivåer minskas med 60%.5 litteraturen visar också en 50% minskning av flufenazinnivåer6 och väsentligt reducerade nivåer av valproinsyra, 7 klozapin, 8 och perfenazin9 vid samtidig administrering med karbamazepin. Data om hur dessa förändringar förändrar läkemedlets kliniska effekter är blandade: vissa patienter har förbättrats och vissa har förvärrats.
det är oklart om karbamazepins närvaro kan sänka läkemedelsnivåerna till eller under ett neuroleptiskt plasma ”terapeutiskt fönster” eller om någon observerad patientförbättring kan uppstå som en oberoende förstärkande effekt av karbamazepin. Det är uppenbart att närvaron eller tillsatsen av det inducerande medlet—karbamazepin—väsentligt sänker neuroleptiska plasmanivåer.
effekt på antidepressiva medel. Karbamazepin har liknande plasmanivåreducerande effekter på antidepressiva medel:
- amitriptylin och nortriptylin nivåer har visat sig vara reducerade med 40% 10
- Bupropion toppnivåer minskas med 87% 11
- nivåer av klomipramin,12 imipramin,13 och doxepin visar markerade minskningar.10
Inga data har rapporterats avseende nivåer av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) vid samtidig administrering med karbamazepin. Kanske beror det på att serotonerga antidepressiva plasmanivåer i allmänhet inte mäts i klinisk praxis, eftersom SSRI inte är förknippade med de risker och toxiciteter som kan uppstå med höga plasmanivåer av tricykliska antidepressiva medel.4 läkaren kan emellertid extrapolera från karbamazepins plasmasänkande effekt på andra medel och tillämpa samma försiktighet vid samtidig administrering av serotonerga antidepressiva medel.
tabell 2
PSYKOTROPIKA påverkas* av LEVERENZYMINDUCERARE
antidepressiva medel (tricykliska och potentiellt SSRI)
antipsykotika (neuroleptika och atypiska)
bensodiazepiner
Bupropion
valproat
* uppvisar reducerade plasmanivåer och/eller försämrad effekt vid samtidig administrering
effekt på andra läkemedel. Karbamazepins hepatiska enzyminduktion kan också sänka alprazolam-nivåerna med mer än 50%,14 riskerar lugnande hypnotisk uttag hos den beroende patienten. Valproatnivåerna har sänkts med mer än 60% vid samtidig administrering med karbamazepin. Karbamazepin kan också minska nivåerna och effekten av vanliga icke-psykiska läkemedel, inklusive warfarin och orala preventivmedel.15
andra antikonvulsiva medel
av oklara skäl är antikonvulsiva medel ofta hepatiska enzyminducerare. Fenobarbitol, primidon och fenytoin har associerats med reducerade plasmanivåer av många läkemedel.16 fenytoin har till exempel rapporterats öka clearance av atypiskt antipsykotiskt quetiapin. In one report, phenytoin cessation resulted in a 24-fold increase in plasma quetiapine levels. Similarly, carbamazepine cessation increased quetiapine plasma levels 14-fold.17
Oxcarbazepine. Oxcarbazepine is a newer anticonvulsant—a keto-analogue of carbamazepine—that offers improved safety in overdose, no cardiotoxic effect, and no known risk of agranulocytosis. Like older anticonvulsants, oxcarbazepine is being used to treat mood disorders.