nu, i en första i sitt slag studie, fann forskare vid Penn Medicine hos möss att förändringar i DNA-sekvens kan utlösa kromosomerna att misslyckas på ett sätt som sätter en ökad risk för typ 1-diabetes. Studien, publicerad idag i Immunity, avslöjade att skillnader i DNA-sekvenser dramatiskt förändrade hur DNA viks inuti kärnan, vilket i slutändan påverkar regleringen-induktion eller förtryck-av gener kopplade till utveckling typ 1-diabetes.
” även om vi vet att människor som ärver vissa gener har en ökad risk att utveckla typ 1-diabetes, har det funnits lite information om de underliggande molekylära faktorerna som bidrar till kopplingen mellan genetik och autoimmunitet”, säger studiens seniorförfattare Golnaz Vahedi, PhD, biträdande professor i genetik vid Perelman School of Medicine (PSOM) vid University of Pennsylvania och en medlem av Institutet för immunologi och Penn Epigenetics Institute. ”Vår forskning visar för första gången hur DNA-felveckning-orsakad av sekvensvariation-bidrar till utvecklingen av typ 1-diabetes. Med en djupare förståelse hoppas vi kunna bilda en grund för att utveckla strategier för att vända DNA-felveckning och förändra förloppet av typ 1-diabetes.”
autoimmuna sjukdomar, som drabbar så många som 23,5 miljoner amerikaner, uppstår när kroppens immunsystem attackerar och förstör friska organ, vävnader och celler. Det finns mer än 80 typer av autoimmuna sjukdomar, inklusive reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom och typ 1-diabetes. Vid typ 1-diabetes slutar bukspottkörteln att producera insulin, hormonet som kontrollerar blodsockernivån. Vita blodkroppar som kallas T-lymfocyter spelar en viktig roll i förstörelsen av insulinproducerande betaceller i bukspottkörteln.
hittills har lite varit känt om i vilken utsträckning sekvensvariation kan orsaka ovanlig kromatinvikning och i slutändan påverka genuttryck. I denna studie genererade Penn Medicinforskare ultrahögupplösta genomiska kartor för att mäta den tredimensionella DNA-vikningen i T-lymfocyter i två stammar av möss: en diabeteskänslig och diabetesresistent musstam. De två musstammarna har sex miljoner skillnader i deras genomiska DNA, vilket liknar antalet skillnader i den genetiska koden mellan två människor.Penn-teamet, ledt av Vahedi och medförfattare Maria Fasolino, PhD, en postdoktor i immunologi, och Naomi Goldman, en doktorand i PSOM, fann att tidigare definierade insulindiabetassocierade regioner också var de mest hyperfoldade regionerna i T-cellerna hos diabetiska möss. Forskare använde sedan en högupplöst bildteknik för att bekräfta genomet misfolding i diabeteskänsliga möss. Det är viktigt att de fann att förändringen i vikningsmönster inträffade innan musen var diabetiker. Forskare föreslår att observationen kan fungera som ett diagnostiskt verktyg i framtiden om utredare kan identifiera sådana hyperfoldade regioner i människans T-celler.
Efter att ha fastställt var kromatinet är felfällt i T-cellerna hos möss försökte forskare studera genuttryck hos människor. Genom ett samarbete med Human Pancreas analysprogram upptäckte de att en typ av homolog gen hos människor också visade ökade uttrycksnivåer i immunceller som infiltrerade människans bukspottkörtel.”medan mycket mer arbete behövs, driver Våra resultat oss närmare en mer mekanistisk förståelse av sambandet mellan genetik och autoimmuna sjukdomar-ett viktigt steg i att identifiera faktorer som påverkar vår risk för att utveckla tillstånd, som typ 1-diabetes, säger Vahedi.ytterligare Penn författare inkluderar Wenliang Wang, Benjamin Cattau, Yeqiao Zhou, Jelena Petrovic, Verena M. Link, Allison Cote, Aditi Chandra, Michael Silverman, Eric F. Joyce, Shawn C. Little, Klaus H. Kaestner, Ali Naji, Arjun Raj, Jorge Henao-Mejia och Robert B. Faryabi.
forskningen stöddes delvis av bidrag från National Institutes of Health (R01-CA-230800, R01 HL-145754, T32 a1055428 och UC4-DK112217).