acum cinci sute de milioane de ani a avut loc o dezvoltare extraordinară în evoluția celulară: formarea unei teacă izolatoare (mielină) pe fibrele nervoase (axoni) la vertebrate. Teaca de mielină a transformat modul în care sunt transmise impulsurile neuronale, forțând potențialele de acțiune să „sară” rapid între pauzele periodice ale mielinei (nodurile lui Ranvier), crescând astfel dramatic viteza de transmisie și ridicând funcția nervoasă mult dincolo de cea a nevertebratelor. Nu până la dezvoltarea microscopiei electronice a fost dezvăluită structura submicroscopică surprinzătoare a mielinei. În loc să fie o secreție a axonului, mielina s-a dovedit a fi o înfășurare groasă de straturi foarte compacte de membrană celulară învârtite în jurul axonului de celule nonneuronale (glia). Mielina și nodurile lui Ranvier sunt cele mai complexe joncțiuni celulă-celulă cunoscute, necesitând o recunoaștere precisă celulă-celulă, sinteza unor cantități mari de membrană celulară specializată și motilitatea complicată a celulelor pentru a înfășura până la 100 de straturi de membrană în jurul axonilor. Deteriorarea mielinei este sursa multor boli și dizabilități, iar recent, mielina a atras atenția ca un posibil nou mecanism celular care participă la învățare (Fields, 2010). Studiile lui Snaidero și colab. (2014), furnizați noi informații despre dinamica celulară și semnalizarea moleculară care controlează formarea și remodelarea mielinei. Lucrarea avansează înțelegerea modului în care membrana mielinei este adăugată la teaca existentă, care are semnificație pentru dezvoltarea sistemului nervos, boală și înțelegerea modului în care mielina poate fi remodelată pentru a optimiza funcția.

în sistemul nervos central, mielina este formată din glia multipolară, oligodendrocite, care pot extinde zeci de procese celulare subțiri pentru a înlătura simultan mai mulți axoni. Înfășurarea mai multor straturi de membrană în jurul unui axon ca și cum s-ar înfășura bandă electrică pe un fir este o imposibilitate topologică pentru o celulă multipolară. Mielina se formează în PNS (sistemul nervos periferic) și SNC prin procesul glial cel mai interior, în contact cu axonul care se învârte în jurul acestuia și se rotește mai multe straturi de membrană suprapusă. Citoplasma devine expulzată din toate straturile interioare și exterioare ale tecii de mielină. În straturile intermediare, membranele celulare se reunesc pentru a forma mielină compactă prin acțiunea proteinei bazice a mielinei (MBP), găsită preferențial în straturile compacte de mielină. Procesul de mielinizare începe atunci când un proces de celule oligodendrocite contactează un axon și formează o joncțiune specializată a membranei „sudură la fața locului”, așa cum este descris de Luse în 1959. Această joncțiune este acum înțeleasă a fi un domeniu de membrană specializat pentru comunicarea intercelulară între procesul celulei gliale și axon (Wake și colab., 2011). Procesul glial se extinde apoi lateral de-a lungul axonului și începe să-l înconjoare într-o manieră neuniformă (Luse, 1959). Deoarece segmentul de mielină dintre fiecare nod de Ranvier este de câteva ori mai mare decât un oligodendrocit, pe măsură ce se înfășoară, procesul celulei gliale se extinde lateral într-o panglică care se lărgește în lățime pentru a înfășura întreaga lungime internodală. Acest lucru poate fi văzut în studiile de imagistică live, unde procesul a fost asemănat cu realizarea unui croissant dintr-o bucată triunghiulară de aluat (Sobottka și colab., 2011). Folosind metode similare și imagistica feței blocului serial al mielinizării la peștele Zebra, Snaidero și colab., furnizați date în concordanță cu acest mecanism de formare a mielinei (Figura 1).

Snaidero și colegii săi abordează problema modului în care membrana și proteinele sunt livrate limbii interioare avansate a mielinei nu numai în timpul dezvoltării, ci de-a lungul vieții, deoarece lungimea tecii de mielină trebuie să se extindă și se adaugă straturi suplimentare de mielină pe măsură ce axonii cresc în calibru și lungime odată cu creșterea corpului.

oligodendrocitele sunt celule extrem de polarizate care sintetizează cantități mari de membrane specializate pentru a înlătura axonii. În consecință, traficul de vezicule, ARNm specifice și proteine este foarte polarizat și sortat cu precizie în oligodendrocite pentru a genera și menține compoziția unică a tecii de mielină și a domeniilor membranei corpului celular. Glicoproteina virusului stomatitei veziculoase (VSC-G), un marker al traficului în regiunea bazolaterală a celulelor, este traficată departe de corpul celular și se acumulează selectiv în teaca de mielină domeniul subcelular al oligodendrocitelor din cultura celulară (Baron și colab., 1999). Livrarea VSC către membrană depinde de f-actina submembranară la marginea anterioară, așa cum se arată prin perturbarea citoscheletului sau modificarea polimerizării actinei cu protein kinaze. Snaidero și colab., replicați aceste rezultate ale culturii celulare și arată că acest lucru apare și in vivo prin injectarea virusului în creier în timpul mielinizării corpului calos și observând VSC acumulându-se la limba interioară a mielinei adiacente membranei axonice.

formarea straturilor dense de membrană celulară foarte compactată creează un impediment în furnizarea de proteine și lipide pentru a le înlocui pe cele pierdute din teaca de mielină compactată și pentru a furniza limba interioară a membranei necompactate unde se formează noi straturi de mielină. Domeniile citoplasmatice laterale de la marginea fiecărui strat de mielină rămân necompactate și în contact cu membrana axonală. Aceste tuburi de citoplasmă de la marginea fiecărei foi se mișcă într-o spirală continuă în jurul axonului spre viitorul nod al Ranvier, unde se stivuiesc și formează buclele paranodale așa cum se vede în secțiunea transversală flancând nodul. Acest canal citoplasmatic spiralat lung oferă o cale pe distanțe lungi pentru transportul materialului din corpul celular. Transportul este, de asemenea, facilitat de buzunarele fenestrate ale citoplasmei care intră între straturile de mielină altfel compactată.

în plus față de furnizarea unei conducte pentru transmiterea constituenților celulari prin mielina compactată, se crede că aceste canale citoplasmatice permit reglarea dinamică a tecii de mielină să participe „la un proces dinamic prin care lamelele de mielină se despart continuu și se reunesc în timpul vieții ca răspuns la stresuri și tulpini fiziologice” (Robertson, 1958, așa cum este citat în Velumian et al., 2011). Umplerea canalelor citoplasmatice cu colorantul fluorescent Lucifer yellow arată că acestea pot fi în stări deschise sau închise, probabil asociate cu stabilitatea și dinamica mielinei (Velumian și colab., 2011). Snaidero și colab., oferă un avans important arătând că aceste canale pot fi reglate prin stimularea sintezei mielinei.

inhibarea semnalizării PI3K este cunoscută pentru a stimula formarea de noi straturi de mielină acționând asupra AKT, țintă mamiferă a rapamicinei (mTOR) și a altor substraturi pentru a promova polarizarea celulară, creșterea procesului glial și mielinizarea. PIP3 este antagonizat de fosfatază și tenesin omolog (PTEN), care defosforilează PIP3 la PIP2. Anterior, membrii acestei echipe de cercetare au descoperit că celulele mielinizante lipsite de PTEN au niveluri ridicate de PIP3 și hipermielinizare, chiar și atunci când sunt induse în oligodendrocite mature (Goebbels și colab., 2010).

aici Snaidero și colegii raportează că atunci când sinteza mielinei este stimulată în acest fel (prin inactivarea condiționată a Pten, care ridică nivelurile PI(3,4,5)P3) Numărul canalelor citoplasmatice a crescut odată cu creșterea mielinizării. Mai mult, un număr mare de incluziuni bogate în citoplasmatice au fost văzute avansând de-a lungul lungimii tecii de mielină atunci când au fost privite în secțiune lungă, explicând modul în care noi straturi de mielină pot fi așezate sub straturile existente de mielină compactă.

există un interes actual în posibilitatea ca remodelarea mielinei să poată participa la învățare, funcția cognitivă și boala psihiatrică prin ajustarea vitezei de conducere pentru o funcție optimă într-o manieră dependentă de activitate (Fields, 2010). Modificări ale anizotropiei difuziei apei observate prin imagistica tensorului de difuzie în regiunile materiei albe ale indivizilor după învățare (Zatorre și colab., 2012) ar putea reflecta modificări ale mielinizării sau ar putea apărea mai rapid din difuzia modificată a apei prin aceste canale citoplasmatice deschise după învățare.

pe baza orientării oligodendrocitelor spre catod în culturile celulare cu un câmp electric extracelular impus (1V / cm), autorii speculează că concentrația extracelulară crescută de K+ în nodul Ranvier produsă prin arderea potențialului de acțiune repetitivă ar putea promova traficul de componente membranare și stimula înfășurarea mielinei la nod. Vor fi necesare cercetări viitoare pentru a determina dacă un câmp electric cu polaritatea și intensitatea corespunzătoare este generat la nodul în curs de dezvoltare, dar acest mecanism poate fi mai relevant pentru efectele patologice asupra mielinei în timpul hiperexcitării decât pentru dezvoltarea normală a nodului.

autorii interpretează rezultatul ca o acțiune directă a semnalizării dependente de PI(3,4,5)P3 asupra deschiderii canalelor citoplasmatice, dar în teorie canalele citoplasmatice ar trebui să se redeschidă ca răspuns la orice factor care a crescut mielinogeneza sau prelungește mielinizarea la vârsta adultă, cum ar fi semnalizarea Akt (Flores și colab., 2008) sau reglementarea factorului de creștere. Alte întrebări pentru viitor includ: cum ghidează axonul procesul de mielinizare? Cum se determină și se menține locația nodală și structura acesteia? Există un mecanism de subțiere a mielinei și, dacă da, este o inversare a procesului de mielinogeneză asemănător croissantului sau un proces diferit? Propagarea potențialului de acțiune este influențată de modificările incluziunilor citoplasmatice dintre straturile de mielină compactată? Cum ar putea întreruperea dinamicii canalului citoplasmatic să participe la boală? Activitatea potențială de acțiune afectează deschiderea sau închiderea canalelor citoplasmatice într-o manieră dependentă de activitate pentru a regla viteza de conducere? În mod evident, aceste noi descoperiri deschid noi căi de investigare.