tratamentul

deciziile de tratament depind de mai mulți parametri, de exemplu, dacă boala osoasă este localizată sau răspândită, dacă există dovezi de metastaze extrascheletice, tipul de cancer și caracteristicile sale (cum ar fi receptorii de estrogen în BC), Istoricul tratamentului anterior și răspunsul la boală, simptomele și starea generală de sănătate.28 de tratamente pot reduce sau încetini creșterea metastazelor osoase și pot ajuta la simptomele pe care le provoacă, dar nu sunt curative.

bifosfonații sunt analogi ai pirofosfatului, un inhibitor natural al demineralizării osoase.28 bifosfonații se leagă avid de mineralul osos expus în jurul osteoclastei resorbante și acest lucru duce la concentrații locale foarte mari de produs în lacunele de resopție. Apoi, bifosfonații sunt internalizați de osteoclast provocând întreruperea procesului chimic implicat în resorbția osoasă.5,42 bifosfonații determină, de asemenea, apoptoza osteoclastelor și unele studii sugerează că aceștia pot avea, de asemenea, efecte apoptotice directe asupra celulelor tumorale.5,43 în oncologie, bifosfonații reprezintă tratamentul standard pentru hipercalcemia indusă de tumori și o nouă formă de terapie pentru metastazele osoase.44

cu bifosfonați intravenoși și rehidratare, 70-90% dintre pacienți vor atinge normocalcemie. Efectul asupra durerii în metastazele osoase este independent de natura tumorii subiacente, iar leziunile sclerotice răspund similar metastazelor litice.45 studiile se fac în principal în BC și MM; cancerul pulmonar, renal și prostatic au puține studii.

sunt bine tolerate. Cele mai frecvente evenimente adverse includ simptome asemănătoare gripei (febră, artralgie, mialgie și slăbiciune), anemie, greață, dispnee și edem periferic. Aceste evenimente sunt în mare parte limitate și ușoare până la moderate.5 un efect secundar rar, dar foarte grav este osteonecroza maxilarului. Toți bifosfonații sunt supuși clearance-ului renal, astfel încât pacienții cu insuficiență renală (nivelul creatininei serice >3, 0 mg/dL) nu trebuie să primească tratamentul.46

există trei generații de bifosfonați: generația 1, etidronat, clodronat, tiludronat; A 2-a generație, pamidronat, alendronat, ibandronat; a 3-a generație, risedronat, acid zoledronic. Cele aprobate sunt: clodronat oral în doză zilnică de 1600 mg și ibandronat oral 50 mg; intravenos (IV) pamidronat 90 mg (perfuzie de 2 ore), ibandronat 6 mg (perfuzie de 1 oră), acid zoledronic 4 mg (perfuzie de 15 min). Acidul Zoledronic este noul bifosfonat aprobat pentru MM, plămân, prostată și BC cu metastaze osoase. Este de 100 de ori mai eficient decât pamidronatul.47 de pacienți care fac aceste tratamente ar trebui să ia un supliment care conține calciu și vitamina D.

bifosfonații, pe lângă efectele benefice asupra durerii și reducerea fracturilor, prezintă, de asemenea, activitate antimielomică și antitumorală cu supraviețuire globală prelungită raportată pentru diferite malignități.48-51 bifosfonații își exercită efectele antitumorale prin întreruperea ciclului vicios al osteolizei crescute, cuplat cu creșterea crescută a tumorii. Cu această acțiune, bifosfonații pot păstra sănătatea oaselor și pot întârzia progresia leziunii osoase. Efectele directe ale bifosfonaților asupra celulelor canceroase pot contribui la efectul antitumoral. De exemplu, acidul zoledronic inhibă creșterea, migrația și invazia asociată matricei celulelor BC. In vitro, celulele BC tratate cu ibandronat au prezentat proliferare atenuată.52 bifosfonații pot induce apoptoza în celulele neoplazice prin modularea activității Gtpazelor mici (Gtpazele reglează expresia genelor proapoptotice în celulele maligne, iar bifosfonații inhibă activitatea gtpazelor mici).53 în cele din urmă, bifosfonații pot stimula mecanismele imune antitumorale înnăscute. La pacienții cu cancer de prostată, terapia cu zoledronat a determinat o schimbare pe termen lung a celulelor T periferice către o stare de memorie efectoare activată asociată cu o supraveghere imună îmbunătățită împotriva celulelor maligne.54

o meta-analiză care a inclus 17 studii cu 1520 de pacienți analizați în grupuri de bifosfonați și 1490 analizați în grupuri de control, nu a găsit niciun efect semnificativ al bifosfonaților asupra supraviețuirii globale și a supraviețuirii fără progresie.55 Pe de altă parte, acidul zoledronic a demonstrat beneficii pentru supraviețuirea fără boală și o îmbunătățire cu 15% a supraviețuirii globale într-o metaanaliză care a inclus 9518 pacienți BC.56 concluzionăm că informațiile sunt foarte contradictorii, dar benefice par a fi evidente.

Denosumab este un anticorp monoclonal uman care inhibă RANKL, împiedicând dezvoltarea osteoclastelor. Poate ajuta la prevenirea sau întârzierea problemelor precum fracturile la pacienții cu metastaze osoase cel puțin la fel de bine ca zoledronat și este sigur de administrat pacienților cu insuficiență renală. De asemenea, poate fi util atunci când zoledronatul nu mai funcționează.57 se injectează subcutanat. Dozele variază de la 60 mg la fiecare 6 luni pentru a menține densitatea osoasă la femeile aflate în postmenopauză la 120 mg la fiecare 4 săptămâni pentru boala malignă metastatică la nivelul osului. Denosumab nu se acumulează în os sub formă de bifosfonați, iar efectul său este reversibil după întreruperea tratamentului.58 efectele secundare sunt similare cu bifosfonații, incluzând greață, diaree, slăbiciune și pot provoca și osteonecroza maxilarului.57

osteonecroza maxilarului este mai frecventă atunci când bifosfonații IV sau denosumab sunt administrați lunar pentru controlul metastazelor și este mult mai puțin frecventă cu utilizarea mai puțin intensă a bifosfonaților sau denosumabului pentru conservarea masei osoase. Osteonecroza managementului maxilarului este în mare parte conservatoare, iar vindecarea a avut loc la mai mult de o treime dintre pacienți. Majoritatea pacienților cu osteonecroză confirmată a maxilarului au avut antecedente de extracție dentară (62%), igienă orală deficitară și/sau utilizarea unui aparat dentar.59

radioterapia este tratamentul de alegere pentru durerea osoasă localizată, dar în prezența durerii osoase slab localizate sau a reapariției durerii în locurile scheletice iradiate anterior, bifosfonații sunt o abordare alternativă de tratament.28

principalele beneficii ale denosumabului sunt posibilitatea de a fi utilizat în insuficiența renală (clearance-ul denosumabului este independent de funcția renală, spre deosebire de clearance-ul bifosfonaților, deoarece denosumabul este eliminat prin sistemul reticuloendotelial);60 reversibilitatea efectului său după întreruperea tratamentului; reacțiile de fază acută apar rar după denosumab (dar sunt frecvente după acidul zoledronic); la pacienții cu prostată și BC, suprimarea markerilor turnover-ului osos este mai mare decât de către bifosfonați.61,62 punctele slabe ale denosumabului sunt rata crescută de infecție la pacienții cu osteoporoză sau BC precoce; 63 Perioada de după punerea pe piață a denosumabului este încă relativ scurtă și totuși pot apărea reacții adverse necunoscute; la pacienții cu cancer pulmonar și MM este echipotent la bifosfonați în prevenirea evenimentelor legate de schelet;64 s-a arătat o supraviețuire mai slabă la pacienții cu MM tratați cu denosumab comparativ cu zoledronat;64 și povara economică.

radioterapia externă oferă o paliație excelentă pentru durerea osoasă metastatică localizată cu toate acestea,65 mecanismul de ameliorare a durerii după radioterapie este slab înțeles.28 ameliorarea durerii apare de obicei rapid, mai mult de 50% dintre respondenți prezentând beneficii în l-2 săptămâni. Dacă ameliorarea durerii nu a avut loc cu 6 anisăptămâni sau mai mult după tratament, este puțin probabil să se realizeze.33 indicațiile pentru radioterapie pentru metastazele osoase includ durerea, riscul de fractură patologică și complicațiile neurologice care decurg din compresia măduvei spinării.5

radioterapia poate fi livrată folosind trei forme de tratament: radioterapia cu câmp local, radioterapia cu câmp larg și terapia cu radionuclizi.28 radioterapia de câmp local este considerată tratamentul convențional al metastazelor osoase. Tratează osul implicat și produce o rată de ameliorare a durerii de 80-90%.66 mai multe studii randomizate au indicat că o singură fracțiune de 8GY este adecvată pentru ameliorarea durerii.65 radioterapia cu câmp larg (jumătate de corp, hemiborp) poate fi utilizată ca terapie paliativă primară pentru metastazele osoase simptomatice răspândite sau ca adjuvant la radiațiile de câmp local pentru a reduce expresia ulterioară a metastazelor oculte și pentru a reduce frecvența re-tratamentului.67,68 este posibil să se distingă: tratamente cu câmp larg superior (de la craniu sau CI la L2-3) – doza unică optimă este de 6GY; tratamente cu câmp larg la mijlocul corpului (de la LI la treimea superioară a femurului)-doza unică optimă este de 8Gy; tratamente cu câmp larg inferior (de la L3-4 la deasupra genunchilor)-doza unică optimă este de 8GY.66 radiațiile cu câmp larg asigură ameliorarea durerii pentru 64-100% dintre pacienți și aproximativ 50-66% dintre pacienți mențin ameliorarea durerii pentru tot restul vieții. Câmpurile de radiații trebuie să fie modelate pentru a reduce expunerea structurilor sensibile, cum ar fi plămânul, intestinul, rinichii și ficatul.

terapia cu radionuclizi este utilizarea sistemică a radioizotopilor pentru durerea osoasă.28 radiofarmaceutice precum stronțiu-89, reniu-186 sau samariu-153, s-au dovedit a fi eficiente în paliația durerii osoase metastatice. Acestea sunt preluate preferențial la locurile de formare a oaselor, deci probabil sunt cele mai eficiente pentru metastazele osteoblastice.69 principalele efecte secundare sunt mielosupresia și apariția durerii.

recent avem radium-223, mimetic de calciu și emițător alfa care se leagă selectiv de zonele cu turnover osos crescut în metastazele osoase. Se limitează la stroma osoasă nou formată, iar radiația induce în principal rupturi de ADN dublu catenar care au ca rezultat un efect citotoxic puternic și foarte localizat. Efectele toxice asupra țesuturilor adiacente și în special asupra măduvei osoase sunt minime datorită căii scurte a particulelor alfa. Radium-223 a prelungit semnificativ supraviețuirea globală la pacienții care au avut cancer de prostată rezistent la castrare și metastaze osoase, cu o reducere de 30% a riscului de deces.70

ablația este procedura în care un ac sau o sondă este introdusă într-o tumoare și folosind căldură, frig sau o substanță chimică, tumora este distrusă. Poate fi utilizat dacă numai 1 sau 2 tumori osoase cauzează simptome. Cele mai frecvente tipuri de ablație sunt ablația prin radiofrecvență (RFA), unde un curent electric livrat prin ac încălzește tumora pentru a o distruge; și crioablație, unde o sondă foarte rece este introdusă în tumoare pentru a îngheța celulele canceroase.71 deși eficace în reducerea durerii unui pacient, RFA are o limitare critică, care este nevizualizarea marjei de ablație cu monitorizarea CT. Spre deosebire de RFA, zona de ablație a crioablației este ușor identificată cu imagistica CT ca o minge de gheață cu atenuare scăzută, dincolo de care țesuturile sunt ferite de leziuni termice.72 un alt avantaj al crioablației în raport cu RFA este că pacienții tratați cu crioablație nu prezintă dureri crescute în timpul procedurii sau în perioada imediat posttratament.73 deși rata complicațiilor utilizând RFA și crioablația pentru tratamentul metastazelor dureroase este scăzută, s-au raportat leziuni neurologice, dureri neuropatice și infecții în zona de tratament.74 pentru selecția sistemică a tratamentului antitumoral, tipul patologic al tumorii este cel mai important. În limfomul și tumorile cu celule germinale care implică chimioterapia osoasă pot fi curative, în timp ce în carcinomul cu celule renale sau melanomul are un efect redus.3

recent, există cabozantinib (XL184), un inhibitor oral al tirozin kinazei ale cărui ținte includ VEGFR2, MET, KIT și ret activat mutațional. Acesta a fost asociat cu rate ridicate de îmbunătățire a scanării osoase, dar efectele secundare au necesitat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. În plus, îmbunătățirea semnificativă statistic a supraviețuirii fără progresie a fost observată cu cabozantinib comparativ cu placebo, în cancerul de prostată metastatic.75

chirurgia este indicată numai pentru fracturile oaselor lungi și articulațiilor șoldului, în afectarea măduvei spinării sau compresia nervilor periferici.5

radiochirurgia stereotactică a apărut ca o nouă opțiune de tratament pentru managementul multidisciplinar al metastazelor localizate în interiorul sau adiacent corpurilor vertebrale și măduvei spinării. Obiectivele radiochirurgiei stereotactice sunt de a îmbunătăți controlul local asupra radioterapiei fracționate convenționale și de a fi eficiente pentru tratamentul leziunilor iradiate anterior cu un profil de siguranță acceptabil. Radiochirurgia stereotactică oferă mai multe avantaje teoretice ca modalitate de tratament pentru tumorile coloanei vertebrale: tratamentul precoce al acestor leziuni înainte ca un pacient să devină simptomatic și stabilitatea coloanei vertebrale, evită necesitatea iradierii unor segmente mari ale măduvei spinării, tratamentul precoce al leziunilor coloanei vertebrale poate evita necesitatea unei intervenții chirurgicale extinse a coloanei vertebrale pentru decompresie și fixare la acești pacienți deja debilitați și poate evita, de asemenea, necesitatea iradierii unor segmente mari ale coloanei vertebrale, despre care se știe că are un efect dăunător asupra rezervei măduvei osoase la acești pacienți. Evitarea intervențiilor chirurgicale deschise și conservarea funcției măduvei osoase facilitează chimioterapia continuă la această populație de pacienți. Un alt avantaj este că tratamentul poate fi finalizat într-o singură zi, mai degrabă decât pe parcursul mai multor săptămâni. Limitările radiochirurgiei stereotactice pentru metastazele spinale sunt: calitatea literaturii este slabă; nu a fost efectuat un studiu randomizat controlat; radiochirurgia stereotactică este mai scumpă decât RT. 76,77 convențional

evaluarea răspunsului metastazelor osoase la terapie este dificilă; evenimentele din procesul de vindecare sunt lente și destul de subtile, scleroza leziunilor litice începând să apară doar la 3-6 luni de la începerea terapiei și durează mai mult de un an pentru a se maturiza. Este general acceptat faptul că scleroza metastazelor litice fără dovezi radiologice de leziuni noi constituie regresia tumorii (un răspuns parțial). Factorii de confuzie includ apariția sclerozei într-o zonă care anterior era normală. După terapia cu succes pentru boala metastatică, procesele de vindecare a formării osoase noi determină o creștere inițială a absorbției de trasori, iar scanările efectuate în această fază pot arăta creșterea producției de os nou și absorbția izotopilor scade treptat.33