Ataxia

Ataxia este definită ca o lipsă de coordonare a mișcării (caracterul neregulat al mișcării sau posturii, dismetria, disinergia, disdiadochokinezia, disartria, tulburările oculomotorii). Ataxia ereditară rezultă din neurodegenerarea măduvei spinării (ataxia Friedreich) sau a cerebelului (ataxia–telangiectasia, boala Niemann Pick, sindromul Marinesco–SJ), majoritatea cazurilor prezentând ambele într-o oarecare măsură (ataxia spinocerebeloasă) . Ataxia mersului poate fi, de asemenea, secundară disfuncției senzoriale periferice . Ataxia cerebeloasă apare frecvent în tulburările metabolice neurodegenerative și moștenite.ataxiile cerebeloase moștenite (CAs) sunt un grup genetic eterogen de tulburări neurodegenerative care includ cel puțin 37 CAs autosomal dominant, mai mult de 20 CAs autosomal recesiv, ataxii legate de X și mai multe forme de ataxie asociate cu defecte mitocondriale . Au fost identificate mai multe tipuri de mutații—extinderi repetate fie în codificare (CAG—poliglutamină), fie în necodificare (CTG, CAG, TGGAA, ATTCT, GGCCTG) părți ale genelor, mutații missense, ștergeri, duplicări și mutații de îmbinare și trunchiere . Mutațiile cauzale pentru atrofia cerebeloasă și ataxia au fost găsite în mai mult de 150 de gene . CAs moștenit se poate prezenta ca un sindrom cerebelos izolat sau poate fi asociat cu un spectru de simptome neurologice (sindrom piramidal sau extrapiramidal, neuropatie periferică, disfuncție cognitivă, convulsii) .

Ataxia poate însoți, de asemenea, tulburări metabolice moștenite (de exemplu, Niemann Pick tip C, boala Wilson, boala Refsum, tulburări congenitale de glicozilare) . Ataxia-telangiectasia este cauzată de un defect al genei ATM, care codifică o proteină care detectează pauzele cu două catene ADN, fiind responsabilă de repararea ADN-ului. ATM este o genă uriașă cu 66 de exoni. Din cauza fenotipurilor suprapuse, diagnosticul adecvat al bolii legate de ataxie este dificil. NGS este un instrument puternic de diagnostic pentru tulburările neurologice cu ataxie concomitentă; cu toate acestea, are limitări datorită capacității sale slabe de a secvența expansiuni repetitive ale ADN-ului, cum ar fi repetările poliglutaminei care sunt frecvente în ataxiile spinocerebelare . Ca o ilustrare, ataxia Friedreich este cauzată de repetarea GAA extinsă în primul intron al genei FXN, care este localizată pe cromozomul 9 și codifică proteina frataxină. Mutația determină reducerea la tăcere a genelor și duce la deficiența funcțională a frataxinei. Astfel de extinderi repetate pot fi testate cu ușurință folosind metode PCR standard . N oktoktmet și colab. folosit NGS pentru a diagnostica 50 de pacienți cu ataxie care nu au fost diagnosticați anterior . Au fost selectate secvențele de flancare exonice și 25-bp intronice a 118 gene. Rata de detecție a fost de 18% și a variat de la 8,3% la cei cu tulburare progresivă cu debut adult la 40% la cei cu debut în copilărie sau adolescență . Grupul nediagnosticat a inclus pacienți cu CNVs și ștergeri/inserții mai mari . Ohba și colab. a efectuat WES pe 25 de pacienți din 23 de familii cu atrofie cerebeloasă și/sau vermis de origine necunoscută . Ei au identificat 15 mutații patologice în șapte gene din nouă familii. Un fenotip atipic ușor al sindromului Zellweger fără anomalii ale substanței albe, cauzat de mutații PEX16, a fost raportat la un pacient . Lines și colab. a efectuat WES pe trei frați adulți cu atrofie cerebeloasă progresivă lentă, cu debut juvenil și ataxie însoțită de dizabilități intelectuale, pierderea auzului, hipogonadism și neuropatie senzorimotorie demielinizantă . Cursul acestei boli este de obicei sever, cu debut în copilărie. Creșterea acizilor grași cu lanț foarte lung este o caracteristică foarte caracteristică a acestei tulburări. La pacienții examinați, mutațiile cauzale heterozigote compuse în HSD17B4, care codifică proteina d-bifuncțională peroxisomală, au fost identificate de WES . Rapoartele de mai sus demonstrează că NGS este o metodă de alegere pentru bolile neurometabolice cu un curs atipic. Cu toate acestea, selecția unui grup mare de gene și WES sau chiar WGS în ataxii de origine necunoscută este justificată .

cele mai multe ataxii dominante autosomale aparțin grupului de ataxii spinocerebelare (SCAs) și ataxii episodice. SCA-urile sunt eterogene clinic și genetic. O caracteristică comună este disfuncția cerebelului . Clasificarea SCAs se bazează pe constatări genetice (SCA1 până la SCA38 cu numerele vacante 9 și 24) . Alte tulburări dominante autosomale cu ataxie sunt atrofia dentatorubropallidoluysiană, substanța albă dispărută, boala Alexander și boala Huntington. SCA35 a fost prima ataxie dominantă identificată prin WES. Mutațiile Missense în gena transglutaminazei cerebrale (tgm6) au fost raportate în două familii . Autosomal recessive CAs include Friedreich ataxia, ataxia–telangiectasia, Wilson disease, ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinemia, ataxia with oculomotor apraxia (AOA1 and AOA2), spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, spinocerebellar ataxia with epilepsy, ataxia associated with coenzyme Q10 deficiency, ataxia in lysosomal storage disorders, CDG1A, and Niemann–Pick type C disease.

In countries where large families are rare, autosomal recessive CAs often present as sporadic cases . Același fenotip al ataxiei cerebeloase autosomale recesive (ar) se poate datora unor variante diferite; pe de altă parte, mutațiile aceleiași gene ar CA pot fi responsabile pentru fenotipuri distincte; ambele condiții provoacă dificultăți de diagnostic . Prin combinarea analizei legăturii bazate pe matrice SNP și a resecvenței vizate a secvențelor relevante în intervalul de legătură cu utilizarea NGS, Vermeer și colab. a identificat o mutație în gena ANO10 la pacienții cu AR CA, nistagmus downbeat și implicarea neuronilor motori inferiori . Doi și colab., folosind WES, a identificat o mutație homozigotă missense în SYT14 care codifică synaptotagmin XIV la doi pacienți cu AR CA . De asemenea, au analizat expresia ARNm SYT14 în țesutul cerebral fetal și adult uman și au arătat că SYT14 este localizat în celulele Purkinje ale cerebelului . Mai mult, WES a permis identificarea unei mutații STUB1 la doi pacienți cu sindrom Gordon Holmes—o tulburare neurodegenerativă rară cu ataxie și hipogonadism . Până în prezent, această tulburare a fost asociată cu mutația genei ligazei E3 RNF216 și a genei DEUBIQUITINAZEI OTUD4. Acești autori au demonstrat că mutația STUB1 provoacă o pierdere a funcției cipului (C-terminal al proteinei care interacționează cu HSC70) care acționează ca o cochaperonă moleculară, chaperonă autonomă și ubiquitin E3 ligază . Patru grupuri de cercetare au găsit variante STUB1 în familiile cu AR CA cu și fără tulburări hormonale . Aceste studii arată un rol semnificativ pentru WES în înțelegerea patomecanismelor neurodegenerării.

Ataxia poate fi, de asemenea, asociată cu anumite tulburări legate de X. Acest grup include sindromul X fragil, sindromul ataxiei tremurului și adrenomieloneuropatia .

cele mai frecvente ataxii asociate mutațiilor ADN mitocondriale sunt encefalomiopatia mitocondrială, acidoza lactică și episoadele asemănătoare accidentului vascular cerebral; epilepsia mioclonică cu fibre roșii zdrențuite; neuropatia, ataxia și retinita pigmentară; și sindroamele Kearns-Sayre. Una dintre cele mai frecvente tulburări mitocondriale cu ataxie din primii ani de viață este sindromul Leigh. Eterogenitatea genetică în sindromul Leigh include subunități ale complexului lanțului de transport al electronilor mitocondriali, mutația SURF1, deficite în coenzima Q10 și complexul piruvat dehidrogenază (OMIM 256000) și sindromul Leigh-like cu mutație SERAC1 (OMIM 614739).conform dovezilor de mai sus, selectarea unui panou genetic pentru secvențierea țintită în ataxii nu este ușoară din cauza eterogenității lor. Mai mult, NGS nu examinează extinderile repetate ale trinucleotidelor care stau la baza majorității SCAs, ataxia autosomală recesivă Friedreich și o varietate de alte forme ereditare de ataxie. Fără îndoială, un panou NGS ar trebui să includă boli metabolice cu ataxie, boli mitocondriale și gene exprimate în cerebel. Ghidurile de testare genetică pentru pacienții cu ataxie au fost propuse de Federația Europeană a societăților neurologice .