cel mai mare organ al corpului ar putea părea abia mai mult decât hârtia de ambalat celulară, dar pielea are roluri care variază de la alungarea microorganismelor până la reglarea temperaturii corpului. De asemenea, are un defect considerabil: pielea grav afectată se poate vindeca, dar nu se poate regenera. În schimb, formează cicatrici. Aceste semne nu sunt doar defecte cosmetice. Țesutul cicatricial poate inhiba mișcarea unei persoane și, deoarece îi lipsesc glandele sudoripare, împiedică răcirea corpului. Deși cicatricile par a fi mai groase decât pielea normală, țesutul este de fapt mai slab.

cicatrizarea pare a fi o parte inevitabilă a ființei umane. Dar acum trei decenii, a devenit clar că cei mai tineri pacienți nu cicatrizează. Când Michael Harrison, chirurg pediatru la Universitatea din California, San Francisco, a început să efectueze primele operații pe fetuși, a observat ceva curios despre bebelușii care au supraviețuit. Inciziile pe care le făcuse în pântece păreau să se vindece fără cicatrici.

Harrison l-a rugat pe Michael Longaker, cercetător postdoctoral în laboratorul său, să investigheze fenomenul. Longaker era sceptic. Deoarece șeful său era singurul medic care efectua operații fetale, el spune: „prima mea reacție a fost:” Doamne, asta nu pare a fi o mare problemă de sănătate, deoarece tu ești singurul care face răni.”Dar nu i-a luat mult timp lui Longaker să înțeleagă potențialele implicații: prin descifrarea a ceea ce conduce această vindecare in utero, el ar putea descoperi modalități de a solicita vindecarea fără cicatrici în afara uterului. „Reticentul meu de un an în laborator a devenit patru”, spune Longaker. „Am devenit obsedat de cicatrici.”

Longaker, acum chirurg plastic cu accent pe medicina regenerativă la Universitatea Stanford din California, nu a dezvăluit încă misterul complet. Nici alți cercetători. Deși multe studii au oferit o perspectivă valoroasă asupra modului în care apare cicatrizarea, acestea au dat puține tratamente utile din punct de vedere clinic. „Au existat unele îmbunătățiri”, spune Stephen Badylak, director adjunct al Institutului McGowan pentru Medicină Regenerativă de la Universitatea din Pittsburgh din Pennsylvania. Dar este încă departe de așteptările ridicate de hype-ul lucrării care a început în anii 1980.cu toate acestea, mulți cercetători sunt optimiști cu prudență că o mai bună înțelegere a mecanismelor care duc la cicatrizare va deschide calea pentru strategii inovatoare pentru reducerea formării țesutului cicatricial. În septembrie, Administrația SUA pentru alimente și Medicamente a aprobat primul tratament care implică un spray pe piele, iar numeroase alte produse de vindecare a pielii sunt în studii clinice. Câmpul de regenerare a pielii se mișcă într-o direcție diferită, spune Badylak. În loc să crească pielea în vasele Petri din laborator și apoi să o transplanteze pe oameni, cercetătorii folosesc corpul ca bioreactor și încurajează pielea să facă ceea ce a făcut în timpul dezvoltării fetale — să se regenereze. Vor să afle mai multe despre cum apare cicatrizarea, precum și despre cum ar putea fi oprită.

avantaj evolutiv

tăiați pielea și va sângera. Și apoi se va vindeca. Inițial, se formează un cheag pentru a menține fluxul sanguin, ceea ce declanșează un răspuns inflamator masiv. Celulele imune inundă regiunea pentru a curăța bacteriile și resturile, în timp ce celulele numite keratinocite din stratul exterior al pielii se împart rapid într-o cursă pentru a închide rana și a preveni infecția. Apoi, rana începe să se umple. Celulele în formă de fus cunoscute sub numele de fibroblaste migrează în zona afectată și elimină colagenul și alte proteine care asigură structura țesutului. În termen de trei săptămâni de la apariția rănirii, rana s-a vindecat.

dar o astfel de vindecare rapidă are un dezavantaj major. Aceste reparații rapide duc adesea la cicatrici, în special atunci când rana este profundă. În pielea sănătoasă, fibrele de colagen formează o rețea. Dar în timpul vindecării rănilor, fibroblastele stabilesc fibre de colagen paralele între ele, ceea ce creează țesut rigid și slab. Asta pentru că evoluția a ales viteza în locul perfecțiunii: înainte de descoperirea antibioticelor, vindecarea lentă ar fi însemnat probabil dobândirea unei infecții sau experimentarea unei sângerări prelungite. „Este într-adevăr o chestiune de supraviețuire față de estetică”, spune Jeff Biernaskie, biolog de celule stem la Universitatea din Calgary din Alberta, Canada.

când astfel de reparații ale pielii sunt mici, ele nu reprezintă o mare problemă. Dar cicatricile mari pot schimba viața. Țesutul cicatricial „nu are întinderea și mobilitatea și gama de mișcare pe care o are pielea normală”, spune Angela Gibson, un chirurg ars care studiază vindecarea rănilor la școala de Medicină și Sănătate Publică a Universității din Wisconsin din Madison. Acest lucru poate fi deosebit de problematic atunci când cicatricile acoperă articulațiile. Imaginați-vă, spune Gibson, că nu puteți ține o furculiță sau să ridicați brațele pentru a vă spăla părul.

dar cicatricile s-ar putea să nu fie inevitabile. Pielea fetală începe să cicatrizeze abia târziu în gestație, ceea ce sugerează că pielea umană posedă cel puțin unele capacități regenerative. Tot ce trebuie să facă cercetătorii este să descopere cum să le deblocheze.

fibroblaste fantastice

rănile fetale nu sunt singurele răni rezistente la cicatrici. Thomas Leung, dermatolog la școala de Medicină Perelman de la Universitatea Pennsylvania din Philadelphia, a observat că persoanele în vârstă dezvoltă adesea cicatrici mai subțiri decât adulții mai tineri. Pentru a înțelege de ce, Leung a apelat la șoareci. El și colegii săi au comparat vindecarea rănilor la șoareci tineri și bătrâni prin perforarea găurilor în urechile rozătoarelor1. La animalele vechi de o lună, astfel de răni s-au vindecat cu o cicatrice groasă și nu s — au închis niciodată complet-similar cu găurile de cercei la oameni, spune Leung. La șoarecii în vârstă de 18 luni, care sunt aproximativ echivalenți cu persoanele în vârstă de 65 de ani, vindecarea a durat mai mult, dar găurile s-au închis complet și cu mai puține cicatrici. Aceleași observații au avut loc pentru rănile de pe spatele șoarecilor.

Leung și colegii săi s-au întrebat dacă o componentă a sângelui șoarecilor tineri promovează formarea cicatricilor. Pentru a testa ideea, au unit șoarecii bătrâni și tineri, oferindu-le un sistem circulator comun printr-o tehnică chirurgicală numită parabioză. Echipa a descoperit că expunerea la sângele animalelor tinere a provocat răni la șoarecii vârstnici la scar1. Experimentele ulterioare au dezvăluit vinovatul probabil: Cxcl12, o genă care codifică o proteină numită factor 1 derivat din celule stromale (SDF1). Când echipa a eliminat SDF1, chiar și rănile la animalele tinere s-au vindecat cu cicatrici minime. Această descoperire sugerează o cale către vindecarea rănilor fără cicatrici la oameni: suprimarea activității CXCL12.

de fapt, există deja un medicament pe piață care interferează cu calea SDF1 — plerixafor. Medicamentul este utilizat pentru a mobiliza celulele stem din măduva osoasă la persoanele cu anumite tipuri de cancer. Leung și colegii săi speră să testeze dacă plerixafor poate minimiza reapariția cheloidelor — cicatrici groase, ridicate, care tind să crească — într-un studiu clinic. Echipa analizează, de asemenea, modul în care SDF1 promovează formarea inițială a cicatricilor.

cicatrizarea este un proces complex, iar SDF1 este doar o parte din poveste. Fibroblastele sunt un alt jucător proeminent. Aceste celule au fost mult timp învinovățite pentru țesutul cicatricial. „Am avut această presupunere că fibroblastele sunt toate la fel”, spune Biernaskie. Dar cercetările din ultimii cinci ani au arătat că fibroblastele cuprind un grup divers de celule și că unele par să aibă un rol mai mare în formarea cicatricilor decât altele.

în 2015, Longaker și colegii săi au efectuat un inventar al fibroblastelor de pe pielea spatelui șoarecilor2. Când au creat o rană pe spate, au descoperit că doar una dintre cele două linii de fibroblaste — care exprimă proteina homeobox gravată-1 — a fost responsabilă pentru formarea majorității țesutului cicatricial. Și când echipa a dezactivat aceste celule la șoareci, rănile s-au vindecat mai lent, dar au format și mai puțin țesut cicatricial, similar cu ceea ce s-a întâmplat la șoarecii cărora le lipsește SDF1. Longaker crede că dacă el și alți cercetători pot găsi o modalitate de a identifica și bloca aceleași fibroblaste la oameni, ar putea fi posibil să se determine vindecarea rănilor pentru a urma o cale mai regenerativă. „Aș fi dezamăgit dacă nu facem așa ceva la oameni în următorii cinci până la șapte ani”, spune el.deși unele fibroblaste sunt factori clari ai formării cicatricilor, alte cercetări sugerează că fibroblastele contribuie, de asemenea, la vindecarea regenerativă. În urmă cu aproximativ un deceniu, George Cotsarelis, dermatolog la școala de Medicină Perelman, și colegii săi încercau să dezvolte un model de șoarece pentru a înțelege rolul celulelor stem în foliculii de păr. Oamenii de știință au crezut de mult că atunci când un folicul de păr adult este pierdut, acesta dispare pentru totdeauna. Dar apoi echipa a observat ceva ciudat: când au făcut o rană mare pe spatele unui șoarece normal genetic, părul a reapărut în mijlocul rănii3.chiar mai ciudat, pielea din jurul foliculilor de păr părea să fie normală și un strat de grăsime format dedesubt — ceva care nu apare de obicei sub țesutul cicatricial. În 2017, o echipă condusă de Cotsarelis a arătat la șoareci că foliculii de păr noi secretă factori de creștere numiți proteine morfogenetice osoase (BMP) care pot transforma fibroblastele în celule grase4. „Partea cu adevărat mișto”, spune Costarelis, este că „odată ce ai un folicul de păr, acesta normalizează pielea”.

fibroblastele umane par, de asemenea, capabile să facă saltul de la fibroblaste la grăsimi. Când echipa a luat astfel de celule dintr-o cicatrice keloidă și le-a expus la un BMP sau le-a plasat lângă un folicul de păr care secretă BMP, și ele s-au transformat în celule grase. Aceste constatări sugerează că ar putea fi posibilă stimularea pielii rănite spre regenerare, mai degrabă decât formarea cicatricilor. Dar traducerea lucrării într-un protocol de tratament prezintă dificultăți considerabile, spune Cotsarelis. Regenerarea pielii va necesita transmiterea semnalelor potrivite la momentul potrivit și la doza potrivită. De exemplu, „când se formează foliculii de păr, distanța lor este determinată de gradienții factorilor de creștere”, spune el. Modificarea acestor gradienți, chiar și ușor, ar putea modifica modelul foliculului sau chiar funcția. „Precizia este cu adevărat necesară”, spune el.

un model mai perfect

șoarecii în care se efectuează majoritatea cercetărilor privind vindecarea rănilor diferă de oameni în moduri importante. Pielea lor este slăbită, în timp ce cea a oamenilor este strânsă. Mai mult, rănile de șoarece se vindecă prin contracție: astfel de răni se unesc mai degrabă decât se completează. „Nu știu cum poți chiar să începi să crezi că ai putea testa ceva acolo și apoi să-l traduci oamenilor”, spune Gibson.în căutarea unui model mai bun, în 2009, Ashley Seifert, biolog de dezvoltare și regenerare la Universitatea Kentucky Din Lexington, a călătorit în Kenya și a început să studieze șoarecii spinoși Africani (Acomys kempi și Acomys percivali) — specii cu un mecanism unic de apărare. Deoarece pielea lor se rupe ușor, acești șoareci pot scăpa de fălcile prădătorilor. Seifert se aștepta să constate că astfel de șoareci au avut procese rapide de reparare a rănilor sau modalități de prevenire a infecției. Dar ceea ce el și colegii săi au descoperit a fost mult mai interesant: rănile spinoase ale șoarecelui se vindecă relativ fără cicatricie5.

șoarecele spinos este unul dintre puținele modele de regenerare a pielii la mamifere. Dar astfel de șoareci oferă un cadru comparativ. Seifert poate să facă o gaură în urechea unui șoarece spinos, care se regenerează, și altul în urechea unui șoarece de laborator convențional, care nu, și apoi să evalueze modul în care diferă procesul de vindecare. Echipa sa începe acum să definească aceste diferențe.

unele par să implice sistemul imunitar. Cercetătorii tind să vadă inflamația ca un impediment pentru vindecarea regenerativă. În consecință, diferența dintre formarea cicatricilor la adulți și făt ar putea fi aceea că adulții montează un răspuns inflamator puternic după leziune, în timp ce un făt nu. Dar o legătură între inflamație și regenerare a fost dificil de stabilit. Eforturile de a preveni formarea cicatricilor prin suprimarea inflamației nu s-au dovedit, spune Seifert. Și el și colegii săi au descoperit, cel puțin la șoarecii spinoși, că inflamația nu împiedică vindecarea regenerativă. În sălbăticie, acești șoareci montează un răspuns inflamator puternic, dar totuși reușesc să regenereze pielea.

„știm că prea multă inflamație este rea. Și știm că nici o inflamație nu este utilă”, spune Seifert. În 2017, el și colegii săi au arătat că macrofagele, celulele imune care sunt un orchestrator cheie al inflamației care este de obicei asociată cu cicatrizarea, sunt, de asemenea, necesare pentru vindecarea regenerativă în mice6. Acum, echipa încearcă să determine ce factori ar putea înclina macrofagele și alte celule imune departe de căile de cicatrizare și spre regenerare.

un mamifer mult mai mare — renii (Rangifer tarandus) — oferă, de asemenea, o perspectivă asupra potențialului regenerativ al pielii. Atât animalele masculine, cât și cele feminine încolțesc coarne noi în fiecare an. Catifeaua pufoasă care acoperă coarnele pe măsură ce cresc este remarcabil de asemănătoare cu pielea umană — groasă cu vasele de sânge, foliculii de păr și glandele sebacee. Dar diferă într-un mod important. „Dacă rănim catifea, se regenerează perfect”, spune Biernaskie. „Este într-adevăr un model frumos și puternic pentru vindecarea pielii.”

această capacitate de regenerare pare a fi inerentă catifelei. Biernaskie și colegii săi compară acum modificările expresiei genelor în timpul vindecării rănilor în două zone anatomice ale renilor — pielea de pe spate, care nu se regenerează, și Cornul de catifea, care o face. Ei speră că comparația îi va ajuta să înțeleagă mai bine semnalele care îi determină pe velvet să se regenereze și poate să-i conducă la tratamente care promovează regenerarea și previn cicatricile. „Am putea începe să dezvoltăm cocktailuri de medicamente unde am putea imita aceste semnale”, spune Biernaskie.

Bench la noptieră

regenerarea pielii este încă un obiectiv îndepărtat, dar mai multe companii lucrează pentru a aduce terapii de vindecare a rănilor pe piață. Sistemul de pulverizare a pielii aprobat de Food and Drug Administration la începutul acestui an și comercializat ca ReCell de compania de biotehnologie Avita Medical din Valencia, California, este un exemplu de succes timpuriu.pentru a pregăti tratamentul, chirurgii îndepărtează o bucată de piele de mărimea unui timbru poștal de la pacient și o elimină cu o enzimă care eliberează celulele componente ale pielii: fibroblaste, keratinocite și melanocite producătoare de pigment. Aceste celule sunt apoi încărcate într-o seringă dozată și pulverizate pe rana pacientului. Persoanele cu arsuri care necesită grefe de piele primesc de obicei bucăți de piele care sunt recoltate din părți neafectate ale corpului lor. Chirurgii iau doar straturile superioare ale pielii pentru a crea aceste grefe, care sunt cunoscute sub numele de grefe cu grosime divizată. Un studiu clinic a arătat că la persoanele cu arsuri de gradul doi, care afectează atât straturile epidermice, cât și straturile dermice ale pielii, terapia ReCell funcționează la fel de bine ca grefele convenționale, dar necesită mult mai puțină piele donatoare7. Deși grefele cu grosime divizată pot fi tăiate într-o plasă care acoperă o zonă de aproximativ trei ori dimensiunea lor, ReCell poate trata rănile pielii care sunt de 80 de ori mai mari decât bucata de piele donatoare. ReCell poate fi, de asemenea, combinat cu grefe cu ochiuri pentru a trata arsurile mai profunde.Gibson testează un tratament alternativ pentru arsuri, un înlocuitor al pielii numit StrataGraft. Acesta cuprinde două straturi de colagen: un strat inferior care este însămânțat cu fibroblaste umane și un strat superior care este însămânțat cu celule care dau naștere la keratinocite. Terapia a luat naștere la Universitatea din Wisconsin, dar este acum dezvoltată de Mallinckrodt Pharmaceuticals din Staines-upon-Thames, Marea Britanie. Unul dintre primele studii clinice ale StrataGraft, publicat în 2011, a arătat că nu a indus un răspuns imun acut8, iar înlocuitorul este acum testat într-un studiu de fază III.

astfel de terapii ar putea fi un avantaj pentru persoanele cu arsuri. Alte companii lucrează la tratamente pentru rănile dificil de vindecat, cum ar fi ulcerele la persoanele cu diabet sau escare. „Dimensiunea pieței este doar gigantică”, spune Badylak. Dar scopul principal al acestor tratamente este de a promova o vindecare mai bună, mai degrabă decât de a determina pielea să se regenereze. Realizarea următorului pas — vindecarea fără cicatrici-este „un ordin înalt de umplut”, spune Gibson. Cu toate acestea, ea este optimistă că, dacă clinicienii care tratează rănile pielii colaborează îndeaproape cu cercetătorii care lucrează pentru a înțelege cicatricile, problema poate fi rezolvată. „Atunci știința va merge mai departe”, spune ea.