variabilitatea farmacocinetică Interpacientală

în descrierea farmacocineticii unui medicament, este important să se ia în considerare gradul de variabilitate interpacientală, adesea reprezentat ca coeficient de variație (raportul dintre abaterea standard și medie). Pacienții cu Cancer pot prezenta disfuncție hepatică sau renală semnificativă, precum și alte anomalii care duc la modificări ale parametrilor farmacocinetici (tabelul 46-3). Identificarea diferențelor genetice în metabolizarea medicamentului poate fi deosebit de fructuoasă în înțelegerea variabilității farmacocinetice.124 s-a demonstrat că această variație farmacogenetică este importantă în explicarea variabilității observate după administrarea de 6-mercaptopurină,125,126 5-FU, amonafidă,127-129 și irinotecan.130-133

tabelul 46-3

surse potențiale de variabilitate farmacocinetică Interpacientală la pacienții cu Cancer.

studiile variabilității farmacocinetice interpacientale sunt potențial de mare importanță pentru optimizarea terapiei antineoplazice. Variabilitatea absorbției gastrointestinale nu este, în general, luată în considerare în utilizarea agenților antineoplazici administrați oral, chiar dacă medicamente precum ciclofosfamida, clorambucilul, melfalanul și etopozidul sunt administrate în mod obișnuit pe cale orală pentru o varietate de afecțiuni maligne.2 procentul unui medicament absorbit este denumit biodisponibilitatea acestuia, adică raportul dintre ASC plasmatică după administrarea orală și ASC plasmatică după administrarea intravenoasă a aceleiași doze. Biodisponibilitatea poate fi influențată de metabolizarea medicamentului în tractul gastro-intestinal sau ficat, precum și de absorbție. Izomerul (6S) al leucovorinei, de exemplu, are o biodisponibilitate limitată datorită în principal conversiei sale rapide în 5-metiltetrahidrofolat înainte de a ajunge în circulația sistemică.134 în schimb, biodisponibilitatea leucovorinei (6R) este limitată în principal prin absorbție. Biodisponibilitatea este adesea foarte variabilă și imprevizibilă,25, 135-138 și poate fi accentuată prin administrarea concomitentă a altor agenți chimioterapeutici, în special a celor care produc toxicitate pentru mucoasa gastrointestinală.120

variabilitatea distribuției medicamentului poate fi atribuită modificărilor dimensiunii corpului sau raportului dintre grăsime și masa totală.139 în acest din urmă caz, poate exista o distribuție modificată a medicamentelor lipofile, care include majoritatea medicamentelor anticanceroase naturale și analogii acestora. Cel mai bine descris exemplu de distribuție anormală a medicamentului este clearance-ul întârziat al metotrexatului datorită acumulării și eliberării lente a medicamentului din ascite sau revărsări pleurale.140 timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al doxorubicinei, ciclofosfamidei și ifosfamidei este prelungit la pacienții obezi.141.142 în cazul doxorubicinei și ciclofosfamidei, aceasta pare să se datoreze unei reduceri a clearance-ului, în timp ce în cazul ifosfamidei este legată de un volum crescut de distribuție a medicamentului.141

mulți pacienți cu cancer avansat au anomalii ale testelor funcției hepatice sau leziuni de masă cunoscute în ficat, adesea în asociere cu malnutriție semnificativă. Având în vedere că mulți agenți antineoplazici sunt metabolizați sau excretați de ficat, recunoașterea eliminării modificate de către ficat devine importantă în optimizarea dozării chimioterapiei. Din păcate, eliminarea hepatică modificată sau metabolismul medicamentelor nu este ușor de previzibil. În mod evident, pacienții cu hiperbilirubinemie severă datorată înlocuirii sau obstrucției parenchimale sunt susceptibili de a avea o eliminare modificată.143 cu toate acestea, nu este adesea recunoscut faptul că mulți pacienți cu niveluri normale de bilirubină serică pot avea un clearance scăzut al medicamentului, rezultând o ASC ridicată și o toxicitate corespunzătoare. O scădere a albuminei serice (la pacienții cu concentrații normale ale bilirubinei serice) a fost asociată cu o scădere a eliminării hepatice a antipirinei, un medicament marker utilizat în mod obișnuit și a vinblastinei și trimetrexatului.144-147 astfel, pacienții cu o albumină serică mai mică de 2.5 g / dL pot prezenta un risc crescut de toxicitate și sunt potențiali candidați pentru reducerea dozei de medicamente care necesită metabolizare hepatică sau excreție. În prezent, există puține linii directoare ferme utile pentru dozarea exactă a antineoplasticelor în stabilirea bolii hepatice evidente.148-150

în schimb, modificările funcției renale se corelează în general cu clearance-ul renal al medicamentelor, deoarece clearance-ul renal tinde să se coreleze cu clearance-ul creatininei. Acest lucru a fost bine stabilit pentru carboplatină, pentru care există o relație fermă între funcția renală și clearance-ul carboplatinei. Această relație poate fi utilizată prospectiv pentru a modifica doza de carboplatină și pentru a evita toxicitatea excesivă.151-153 în plus, un studiu recent a sugerat că este necesară reducerea dozei de topotecan la pacienții cu disfuncție renală moderată.154

anomaliile legării de proteine sunt frecvente, dar rareori au un impact asupra rezultatului clinic. Multe medicamente anticanceroase, cum ar fi alcaloizii Vinca și etopozidul, sunt foarte legați de proteine.143155156 modificările legării de proteine pot afecta clearance-ul medicamentului.157 cel mai important, legarea anormală de proteine trebuie luată în considerare în interpretarea concentrațiilor plasmatice totale măsurate, deoarece o scădere a legării de proteine va duce la o creștere relativă a medicamentului liber activ farmacologic.143,158