Depois de se mudar para Los Angeles, Amick começou sua carreira com papéis convidados em Star Trek: The Next Generation (1989) e Baywatch (1989). Amick teve sua primeira chance quando o diretor David Lynch a escolheu para interpretar a garçonete Shelly Johnson na série de televisão Twin Peaks (1990-1991). O personagem de Amick sofreu abuso físico nas mãos de seu marido criminoso, Leo, e foi um dos personagens mais populares. Amick passou a trabalhar mais duas vezes com Lynch-reprisando seu papel como Shelly no filme de Prequel Twin Peaks: Fire Walk with Me (1992) e em sete episódios da série Twin Peaks revival de 2017.em 1990, Amick foi escalado como Mandy em Don’t Tell Her it’s Me e interpretou Amy no filme de terror de Tobe Hooper i’m Dangerous Tonight. Em 1991, Amick foi escalado para o mutuário. Em 1992, Amick interpretou a heroína Tanya Robertson no filme de terror Stephen King Sleepwalkers. No ano seguinte, ela estrelou o filme de suspense Love, Cheat & Steal (1993).

Em 1993, Amick, foi lançado como Lena Lopes no filme Sonho de um Amante, um thriller em que ela co-estrelou com James Spader. Em 1995, ela e Spader se reuniram no filme de TV The Courtyard. Nesse mesmo ano, Amick apareceu na comédia romântica Francesa Exit. Em 1996, Amick foi escalado para o filme de ficção científica “Thriller Bombshell”. O retorno de Amick para a rede de televisão ocorreu no outono de 1995 com a muito importante novela CBS horário nobre Central Park West. Em 1997, ela apareceu no filme “Wounded”. Em 1998, Amick costarred por uma temporada no reboot de Fantasy Island na ABC ao lado de Malcolm McDowell.após uma década de papéis que não conseguiram acender a publicidade que Twin Peaks teve, Amick gradualmente se tornou um rosto visível na televisão com papéis recorrentes em Gilmore Girls, ER, Jake in Progress, e Joey. Em 2006, Amick foi um regular na sitcom Freddie, que foi posteriormente cancelado.Amick estrelou uma série de episódios do thriller Serial sequestrado na NBC, interpretando um assassino estranho e mortal. Ela também teve um papel recorrente na Segunda Temporada de Dawson’s Creek como professora substituta de Estudos de cinema. Em 2007, ela teve um papel principal na curta série musical da CBS Viva Laughlin.Amick teve um papel recorrente na segunda temporada da Gossip Girl como “cougar” de Nate Archibald, e ela também aparece na segunda temporada da série Californication. Em 2008, Amick estrelou como esposa de Christian Slater na série da NBC My Own Worst Enemy. Em 2010, Amick interpretou Danielle Marchetti na FX Series Damages.em 2011, ela apareceu no filme pós-apocalíptico “Priest”. Em 2013, Amick começou a estrelar no Lifetime supernatural drama Witches of East End ao lado de Julia Ormond, Rachel Boston e Jenna Dewan. A personagem de Amick, Wendy Beauchamp, foi originalmente uma estrela convidada, mas mais tarde ela se tornou uma personagem permanente depois de filmar o episódio piloto. Em 6 de agosto de 2015, Amick se juntou ao elenco do American Horror Story: Hotel como uma mãe cujo filho está doente. Desde 2017, Amick estrelou como Alice Cooper, mãe de Betty Cooper, na série de televisão Riverdale.