a dupla carboplatina / paclitaxel continua a ser a espinha dorsal da quimioterapia para o tratamento inicial do cancro do ovário. Este regime de dois fármacos, com carboplatina administrada utilizando a fórmula Calvert, produziu resultados convincentes não inferiores quando comparado com o regime anterior, mais tóxico, de cisplatina/paclitaxel. A toxicidade limitante da dose de carboplatina é trombocitopenia; no entanto, quando este medicamento é administrado adequadamente e combinado com paclitaxel, a dose de ciclo 1 do doublet em mulheres sem quimioterapia é geralmente segura. A carboplatina (ao contrário da Cisplatina) contribui minimamente para a neuropatia sensorial cumulativa do paclitaxel, garantindo assim a reversibilidade perceptível dos sintomas de neuropatia após a conclusão de 6 ciclos e apenas ocasionalmente exigindo a cessação ou substituição do taxano. O Paclitaxel é responsável pela perda de cabelo associada à duplicação carboplatina/paclitaxel; devem ser consideradas medidas preventivas para doentes que, de outra forma, recusariam o tratamento. Vários ensaios de fase III de primeira linha, bem como ensaios em curso, para os quais apenas foram publicados resultados preliminares, alimentaram debates sobre a dose e o esquema óptimo; estes têm-se centrado não só no paclitaxel semanal vs q3-semanas, mas também noutras modificações e na conveniência de adicionar bevacizumab. A nossa opinião é que os resultados deste Duplo no tratamento de primeira linha do cancro do ovário são impulsionados principalmente pela carboplatina, dado que o cancro do ovário é uma doença sensível à platina. Consequentemente, os papéis da dose e do esquema de paclitaxel associados e a adição de bevacizumab estão actualmente perturbados, e as questões relacionadas com estes problemas devem ser decididas com base na tolerância do doente e nas comorbidades até estarem disponíveis dados adicionais.o regime constituído por carboplatina e paclitaxel representa a espinha dorsal do tratamento do cancro do ovário: 95% das mulheres diagnosticadas com cancro do ovário receberão este regime. Há 15 anos, desde a publicação dos resultados de Oncologia Ginecológica do Grupo (GOG) 158, um 840-paciente noninferiority de avaliação, liderada por Robert Ozols que estabeleceu carboplatin como um substituto adequado para a cisplatina no tratamento inicial do avançado de câncer de ovário seguinte primária debulking cirurgia. Os clínicos que tratam doenças malignas ginecológicas podem recitar capítulos e versos sobre o que está envolvido na administração do regime de carboplatina/paclitaxel e antecipar as suas toxicidades. Apesar dos nossos anos de experiência, incluindo ensaios em todo o mundo que utilizam o regime original de carboplatina/paclitaxel como um controlo, enquanto exploramos adições e modificações dose/horário, não devemos ser induzidos a acreditar que a maioria dos doentes irá navegar através desta terapia. Aqui, refletimos sobre a nossa experiência de administração do regime carboplatina/paclitaxel a dezenas de pacientes com câncer de ovário na última década e meia. Embora algumas destas reflexões representem as nossas opiniões pessoais, esperamos que o que temos a dizer ajude os leitores a familiarizarem-se com as questões-chave.a combinação bem sucedida de carboplatina e paclitaxel foi o resultado de esforços iniciais de pesquisa focados na farmacologia da carboplatina e seu desenvolvimento clínico que ocorreu no Royal Marsden Hospital/Institute of Cancer Research. Estes estudos foram conduzidos por Hilary Calvert, um discípulo de Eve Wiltshaw, que estabeleceu a atividade sem precedentes da Cisplatina no câncer de ovário. O Calvert fórmula para dosagem carboplatin, reforçada pela inicial farmacodinâmicas observações de Merrill Egorin e colegas que incidiu sobre a droga dose de toxicidade limitante de redução da contagem de plaquetas, tornou-se amplamente adotada como uma maneira confiável de determinar o máximo inicial carboplatin dose que pode ser administrado com segurança a quimioterapia pacientes sadios.o parceiro habitual da Carboplatina, paclitaxel, um composto insolúvel em água isolado pela primeira vez da casca da árvore do teixo do Pacífico pelo Departamento de Agricultura dos EUA para o Instituto Nacional do cancro, foi introduzido na década de 1980 para estudo clínico numa formulação baseada na solubilização cremofora. Foram encontrados problemas significativos durante os ensaios laboriosos da fase I: não só o paclitaxel necessitou de tubos especiais para a sua administração, como o tratamento também levou a mortes súbitas por anafilaxia, resultando na cessação do seu desenvolvimento. O desenvolvimento não foi retomado até que uma combinação de medidas como a pré-medicação glucocorticóide (administrada por via oral, a partir da noite e da manhã antes da primeira administração de paclitaxel) e o prolongamento da sua administração revelaram uma segurança reprodutível. Mais importante ainda, estas medidas foram associadas a práticas de enfermagem de destaque, tais como observar os pacientes cuidadosamente, especialmente durante os primeiros minutos de administração do medicamento e periodicamente a partir daí. A actividade do Paclitaxel no cancro do ovário, inicialmente demonstrada por William McGuire e colegas, levou a ensaios de fase III que resultaram na deslocação da ciclofosfamida e de outros fármacos em regimes de combinação de primeira linha utilizados no tratamento do cancro do ovário.o actual paradigma de tratamento para doentes com cancro do ovário continua a basear-se numa dupla platina / taxano: a coluna vertebral de carboplatina/paclitaxel q21 dias utilizada no GOG 158 foi o braço comparador em vários ensaios que tentaram melhorar as taxas de resposta elevadas originais e os resultados de sobrevivência global e livre de progressão mais favoráveis observados no ensaio. Ensaios ainda maiores do que o GOG 158 testaram principalmente alterações de dose/horário de paclitaxel ou a adição de drogas específicas em tentativas de melhorar esses resultados originais. Para além da controvérsia em torno da terapêutica intraperitoneal (IP) para doentes que tenham sido submetidos a uma citorredução bem sucedida para menos de 1 cm de doença residual (recentemente discutida para oncologia por Keiichi Fujiwara e Robert Ozols), gostaríamos de comentar as alterações de dose/horário do paclitaxel.
O Grupo de Oncologia Ginecológica Japonês (JGOG) estudou a administração semanal de paclitaxel-um esquema que foi óptimo comparado com o esquema de tratamento q3-semanas do cancro da mama para o paclitaxel em monoterapia–e combinou este esquema com carboplatina q21-dias. Observou-se uma notável vantagem de sobrevivência, bem como resultados impressionantes a longo prazo. Num ensaio de GOG mais recente, o benefício deste esquema semanal só foi observado na minoria de doentes que não receberam bevacizumab num esquema de q21 dias. Outros grupos relataram ensaios comparativos adicionais; os seus resultados adicionaram à incerteza em torno das alterações de dose/esquema de paclitaxel como um determinante do resultado no cancro do ovário. Tolerância é outro aspecto dessas mudanças de horário que é importante considerar; este será o foco das próximas seções.
toxicidade hematológica
trombocitopenia é a toxicidade limitante da dose de carboplatina, e esta foi a principal consideração quando a Egorina e os colegas desenvolveram a dose farmacodinâmica inicial num estudo que incluiu doentes com função renal anormal. O Paclitaxel diminui o impacto da carboplatina na contagem de plaquetas e na verdade acelera a recuperação da supressão da medula induzida pela platina-um efeito que é particularmente óbvio quando a dupla platina/paclitaxel é comparada com outras duplas da platina ou é utilizada em doentes previamente tratados. É improvável que uma área sob a curva (AUC)-com a primeira dose de carboplatin em uma quimioterapia ingênuo paciente irá resultar em dose-limitante toxicidade hematológica: contagem de plaquetas que cair abaixo de 50.000/μL e necessitam de transfusões de plaquetas para sangramento em pacientes não tratados anteriormente são extremamente raros eventos, particularmente quando carboplatin é administrado em combinação com paclitaxel. Uma vez que esta toxicidade de carboplatina geralmente começa a aparecer após o dia 14 e é previsivelmente cumulativa, deve-se usar o nadir Contagem de plaquetas do ciclo precedente e o valor basal após a recuperação como sinais para considerar uma redução da dose de carboplatina. Por exemplo, se a contagem de plaquetas estão mais de 200.000/μL no início dos ciclos 1 e 2, mas são pouco mais de 100.000/μL no início do ciclo de 3, um pre-emptive ajuste da dose que reduz a AUC em 20%, é adequado (apesar de este não ser chamado pelo protocolo de ajustes que dependem cai abaixo do normal para a contagem de plaquetas). A tolerância da medula no ciclo anterior (determinada pelo nadir plaquetário e pela recuperação) é o melhor guia para a dosagem no ciclo subsequente.; de facto, a ausência de qualquer efeito na contagem de plaquetas é um sinal de que a carboplatina pode ter sido sub-administrada. Além disso, se o número de plaquetas não descer para níveis limitadores de dose, é improvável que o doente desenvolva neutropenia clinicamente significativa. Um corolário relacionado: a administração de factor estimulador de colónias de granulócitos raramente é, se alguma vez, necessária em doentes que são ingénuos para a quimioterapia.
é claro que se espera que o paclitaxel adicione alguma mielossupressão própria-e fá-lo, particularmente quando administrado semanalmente. Este e outros aspectos práticos são as razões por que o autor sênior há anos preferiu um “dividido dose” regime nos dias 1 e 11 do ciclo: se administrado em doses superiores a 100 mg/m2, paclitaxel efeitos no sangue periférico de contagem nadirs (que geralmente ocorrem no dia 11±1) são transitórios, e talvez diminuir carboplatin-trombocitopenia induzida. Como já foi referido, o paclitaxel acelera a recuperação da medula óssea, diminui a toxicidade plaquetária e promove a capacidade de dar o próximo ciclo de doublet no tempo-provavelmente aumentando a segurança deste esquema sugerido de “dose dividida”.
neuropatia
excepto no caso de regimes semanais, os ajustes da dose de paclitaxel são feitos principalmente devido a neuropatia periférica. Não existem medidas quantificáveis clinicamente aplicáveis de neuropatia sensorial, mas as análises de estudos aleatorizados reforçam a relação de neurotoxicidade com a dose e o esquema de taxanos. Listagens enciclopédicas de toxicidades não devem distrair o clínico da importância de monitorar pessoalmente a neuropatia sensorial-uma vez que esta é a toxicidade limitante de dose mais comumente encontrada em tentativas de completar 6 ciclos de tratamento. A avaliação das parestesias notificadas pelos doentes, ciclo-a-ciclo, é a forma mais fiável de detectar precocemente este problema. Mesmo que os sintomas não sejam facilmente quantificados, os pacientes muitas vezes descrevem com precisão o seu início, localização e duração. Portanto, não pode ser suficientemente enfatizado que os cuidadores devem perguntar direta e rotineiramente sobre a extensão e o padrão das parestesias. As parestesias contínuas durante todo o intervalo entre ciclos devem permitir a rápida aplicação de reduções de dose e, se as parestesias atingirem um nível contínuo de grau 2, o paclitaxel deve ser interrompido. No ensaio JGOG, o paclitaxel semanal foi associado a uma neuropatia superior à administração do q3-semanas. É notável que este continue a ser o único ensaio de primeira linha em que a administração de taxano foi determinante para a sobrevivência do cancro do ovário. Se não fosse para este benefício, haveria pouca justificação para continuar um medicamento neurotóxico quando a medicação é necessária para melhorar os seus sintomas (ou seja, neuropatia de grau 2 ou superior). De facto, a neuropatia irá piorar invariavelmente durante 2 a 3 semanas após a administração de paclitaxel.; ela pode eventualmente levar a comprometimento em atividades da vida diária que podem ser irreversíveis. A neuropatia grave após apenas 1 ou 2 ciclos é rara, mas se ocorrer, pode justificar a substituição do paclitaxel pelo docetaxel. Para além dos primeiros ciclos, pode questionar-se se o comércio de risco/benefício associado à administração adicional de taxanos justifica a continuação da droga-especialmente tendo em conta que, em ensaios de primeira linha, os platinos pareciam ser o principal determinante do resultado. Por conseguinte, deve considerar-se a interrupção do paclitaxel quando existe neuropatia persistente de grau 2.; os resultados dos ensaios clínicos reflectem estes tipos de ajustes de dose orientados pelo protocolo e grandes variações na administração de taxano. Em geral, a gabapentina não deve ser habitualmente utilizada para suprimir os sintomas de neuropatia, mas este facto pode ser considerado se os sintomas interferirem com o sono ou com as actividades diárias. Também considere que a dor resultante do suporte do fator de crescimento pode ser um confunder. Os médicos precisam de acalmar os receios dos doentes quanto aos ajustes da dose de paclitaxel e assegurar-lhes que estes são parte de uma boa prática clínica e que é improvável que comprometam a sobrevivência.os comentários anteriores sobre neuropatia sensorial associada ao paclitaxel foram ainda mais pertinentes durante a era da Cisplatina, devido aos danos neurológicos muito maiores resultantes da cisplatina em oposição à carboplatina. É de esperar que doses escalonadas de paclitaxel e cisplatina, com cisplatina administrada no dia seguinte à administração de paclitaxel, diminuam o risco acelerado de neuropatia sensorial, minimizando as interacções farmacológicas que iriam agravar o risco de neuropatia. O paclitaxel ligado à nanopartícula (nab-paclitaxel), que carece do efeito cremofor do paclitaxel, oferece mais uma forma de minimizar as interacções farmacológicas de dois fármacos que podem resultar na aceleração da neuropatia sensorial cumulativa.
outras toxicidades
Paclitaxel causa perda de cabelo: este efeito torna-se Manifesto 3 semanas após a administração do fármaco e geralmente persiste durante todo o tratamento, com o crescimento do cabelo observado dentro de 3 a 6 meses após a cessação do paclitaxel. Embora seja quase sempre reversível, a perda de cabelo é uma das principais razões dadas para a redução da qualidade de vida por mulheres tratadas com o regime de carboplatina/paclitaxel. O salmão Syd introduziu tampas Frias na década de 1970, quando a doxorrubicina foi incorporada no armamentário do câncer de mama. A constipação actua diminuindo a temperatura no couro cabeludo; a vasoconstrição resultante e a redução do metabolismo do folículo piloso reduzem os efeitos do paclitaxel nos folículos pilosos. Embora os resultados variem, um grande registro nacional Nos Países Baixos mostrou que até 50% dos pacientes esfriados pelo couro cabeludo não usavam uma cobertura na cabeça durante sua última sessão de quimioterapia taxana.a Carboplatina foi desenvolvida no início dos anos 80 para superar algumas das toxicidades graves da Cisplatina. Reduziu significativamente o potencial de nefrotoxicidade, ototoxicidade e hiperemese observado com cisplatina. Quando testada por Bristol-Myers Squibb, a carboplatina foi a única platina entre uma dúzia de análogos nonnephrotóxicos que não induziram o vómito quando administrada aos furões. Estudos pré-clínicos subsequentes (em ratos) de platinos e a sua interacção com o transportador de catiões orgânicos de membrana 2 (OCT2) demonstraram claramente que a carboplatina-ao contrário da Cisplatina-interage apenas minimamente com OCT2 presente nos túbulos renais e na cóclea. Pode-se geralmente tranquilizar os pacientes sobre o baixo risco de nefrotoxicidade, ototoxicidade e hiperemese com carboplatina, enquanto, por outro lado, enfatizar suas toxicidades hematológicas. No entanto, deve-se sublinhar (como referido anteriormente) que a trombocitopenia é o melhor indicador dos efeitos da carboplatina; isto foi demonstrado não só por ensaios clínicos, mas também pelas bases de dados Bristol-Myers Squibb. Outra grande vantagem da carboplatina sobre a cisplatina, além do espectro de toxicidade favorável de órgãos não-derivados, é a previsibilidade muito maior dos efeitos farmacodinâmicos do primeiro.
é fundamental passar tempo com o paciente, revendo pessoalmente os efeitos colaterais esperados do tratamento. As informações impressas, embora potencialmente úteis como recurso, se não forem discutidas diretamente no início, podem promover medos desnecessários e podem não enfatizar adequadamente o que esperar.outras práticas recomendadas no tratamento com Carboplatina / Paclitaxel
embora a carboplatina / paclitaxel seja uma duplicação bastante fácil de administrar, não se deve subestimar a possibilidade de surgirem problemas devido a co-morbilidades e apresentações avançadas de cancro. É importante prestar atenção aos detalhes da história de uma paciente para ajudá-la a passar pelo número necessário de ciclos.antes de iniciar o tratamento, deve determinar-se se os corticosteróides estão contra-indicados (por exemplo, em doentes com hepatite activa, diabetes não controlada ou psicoses). A substituição do nab-paclitaxel pelo paclitaxel deve ser considerada (mas depende do acesso a esta formulação do medicamento). O uso de nab-paclitaxel também supera as dificuldades de acesso venoso e muitas vezes torna desnecessário usar linhas venosas centrais para entregar 6 ciclos de carboplatina/paclitaxel.pode ser útil rever a lista de medicamentos de um paciente com um olho para parar ou substituir qualquer que possa potencialmente causar problemas. Possíveis medicamentos problemáticos incluem aspirina e diuréticos. A aspirina pode aumentar desnecessariamente o risco de gastrite e hemorragia, e pode desencadear um trabalho desnecessário e, no estabelecimento de um nível inferior de hemoglobina, preocupações indevidas sobre a dor abdominal complicada por anemia relacionada com o tratamento. Quando possível, substituir outras classes de antihipertensores pelos diuréticos, ou considerar o uso intermitente de diuréticos da ansa. É também sensato aconselhar os doentes a reduzir o número de comprimidos que tomam, uma vez que qualquer ingestão de comprimidos ou cápsulas pode induzir o vómito. Algumas destas práticas são reportagens de dias de cisplatina, quando desequilíbrios eletrolíticos eram comuns, mas eles se aplicam em certa medida à carboplatina.comentários específicos sobre o agendamento em curso de carboplatina e Paclitaxel, Debates
1. Não se concentre na contagem de glóbulos brancos e na contagem absoluta de neutrófilos (can), excepto quando um doente é febril ou pancitopénico (incluindo uma contagem baixa de plaquetas); lembre-se que a contagem de plaquetas é o principal indicador de toxicidade da carboplatina. Pode-se redose o gibão quando o ANC está abaixo de 1.000 células/μL enquanto a contagem de plaquetas mostrou rápida recuperação e absoluta de monócitos contagem mais o ANC total 1.000/μL (monócitos são um sinal de repercussão medula, e assim é o aumento das plaquetas, o que ocorre como o número de células brancas dips). De facto, o regime de dose dividida documenta melhor estes padrões com a dosagem no nadir do paclitaxel; este regime também pode permitir uma melhor titulação das doses do fármaco.2. A carboplatina semanal, validada como não inferior à carboplatina q3-semanas no recente ensaio ICON8, requer mais discussão após a publicação dos resultados completos do ensaio. O autor sênior tem visto casos em que os médicos estavam confusos sobre a administração continuada: eles eram incertos qual agente estava contribuindo para as alterações hematológicas observadas, ou qual agente foi o culpado quando uma erupção cutânea levantou preocupações de hipersensibilidade. Além disso, os antieméticos semanais necessários podem causar estragos com os intestinos de um paciente, bem como causar outros problemas. (Notar: o paclitaxel em monoterapia só necessita de pequenas doses de dexametasona para se proteger contra as suas náuseas ligeiras associadas-se existirem.)
3. Os regimes semanais de paclitaxel necessitam de sofrer alterações frequentes na dose ou necessitam da adição de suporte ao factor de crescimento. Publicámos recentemente dados sobre a tolerância do doente a uma dose dividida de paclitaxel, que estávamos a utilizar antes da publicação dos estudos JGOG sobre paclitaxel semanal.; em determinadas circunstâncias, houve preocupações de intolerância às doses mais elevadas de paclitaxel, tais como em doentes frágeis com apresentações avançadas que necessitavam de quimioterapia neoadjuvante.4. A tabela resume os dados medianos de sobrevivência livre de progressão e de sobrevivência global de ensaios de fase III a nível mundial, começando com o ensaio de não-inferioridade GOG 158 que resultou no deslocamento de carboplatina cisplatina no duplo de platina inicial. Os excelentes resultados da JGOG 3016 fez o paclitaxel semanal regime de front-runner, mas esses resultados não foram replicados pelo MITO-7 (talvez por causa da redução da dose de paclitaxel usado) ou por GOG 262 (que só mostrou uma vantagem para o regime semanal quando bevacizumabe não foi utilizado). A recente publicação do ICON8 acrescenta mais uma ruga ao debate: este ensaio parece validar a utilização de doses semanais tanto para a carboplatina como para o paclitaxel. A publicação completa dos dados da ICON8 é necessária antes das alterações no esquema e na Via de administração, tais como as representadas pelos resultados da GOG 252, poderem ser incorporadas nas orientações para o tratamento.
conclusão
desde a publicação do GOG 158, o doublete IV de carboplatina / paclitaxel × 6 ciclos tornou-se a espinha dorsal de quimioterapia padrão para doentes com cancro do ovário após debulagem cirúrgica primária. Os ensaios de fase III, nos quais bevacizumab foi adicionado aos regimes padrão IP e IV, levantaram dúvidas sobre as vantagens da via IP para doentes com melhor citorredução e sobre o esquema semanal de paclitaxel para todos os outros. Aguarda-se a publicação completa destes ensaios bem conduzidos antes de serem adoptadas directrizes para questões relacionadas com o doublete carboplatina/paclitaxel. Estão em curso Debates sobre o esquema óptimo e a via de administração, bem como sobre a questão de se adicionar bevacizumab. No entanto, os oncologistas devem estar familiarizados com o esperado de toxicidade, tais como neuropatia e perda de cabelo, bem como conhecimentos sobre estratégias para ajustar carboplatin de dosagem, de modo a maximizar o benefício e minimizar o risco de citopenias e a necessidade de fatores de crescimento.divulgação financeira: os autores não têm qualquer interesse financeiro significativo ou qualquer outra relação com o fabricante de qualquer produto ou prestador de qualquer serviço mencionado neste artigo.1. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, et al. Ensaio de fase III de carboplatina e paclitaxel em comparação com cisplatina e paclitaxel em doentes com carcinoma do ovário de fase III com ressecção óptima. J Clin Oncol. 2003;21:3194-200.2. Wiltshaw E, Kroner T. Phase II study of cis-diclorodiammineplatinum(II) (NSC-119875) in advanced adenocarcinoma of the ovary. Cancer Treat Rep. 1976; 60: 55-60.3. Rozencweig m, Von Hoff DD, Slavik M, Muggia FM. 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