Solventes têm recebido muita atenção no âmbito da química verde . Isto pode ser atribuído ao grande volume de solvente normalmente usado em uma reação (especialmente na fase de purificação) ou em uma formulação . Apesar disso, o solvente não é directamente responsável pela composição de um produto de reacção, nem é o componente activo de uma formulação. Por conseguinte, a utilização de solventes tóxicos, inflamáveis ou prejudiciais para o ambiente pareceria desnecessária, uma vez que estas características não têm qualquer impacto na função ou no progresso do sistema em que o solvente é aplicado. No entanto, estas consequências infelizes da utilização de solventes estão frequentemente ligadas aos atributos benéficos do solvente necessário para a aplicação. A volatilidade dos solventes permite a recuperação e purificação do solvente por destilação, mas também cria emissões indesejadas para o ar e o risco de exposição dos trabalhadores. Amide solvents have the high polarity required to dissolve a broad range of substrates and accelerate reactions , but this functionality often implies reproductive toxicity . No outro extremo da escala de polaridade solventes de hidrocarbonetos fornecer a capacidade de dissolver óleos em extrações e realizar separações , mas, ao mesmo tempo, eles são altamente inflamáveis, e a sua baixa solubilidade em água (alta logP) é vinculada à bioacumulação e toxicidade em meio aquático .na tentativa de eliminar solventes indesejáveis, as estratégias de substituição procuram frequentemente compostos estruturalmente relacionados ainda não abrangidos pelas medidas legislativas e regulamentares normalmente necessárias para forçar a acção neste domínio. Assim, o benzeno, desde o seu reconhecimento formal como cancerígeno em meados do século XX, é geralmente substituído por tolueno . Do mesmo modo, o protocolo de Montreal restringiu a utilização do tetracloreto de carbono desde 1989, devido ao seu papel na destruição da camada de ozono . Normalmente os solventes halogenados clorofórmio e diclorometano (DCM) são agora usados em vez disso. É importante salientar que estas medidas se revelaram míopes no que respeita a controlos químicos cada vez mais rigorosos a nível mundial. O tolueno é, de facto, suspeito de afectar o nascituro e os órgãos após exposição prolongada . O clorofórmio e o DCM são susceptíveis de ser cancerígenos para os seres humanos de acordo com as avaliações da Organização Mundial de saúde IARC . Além disso, o DCM, mesmo sendo uma substância halogenada de curta duração, demonstrou agora ser também a empobrecimento do ozono .o Regulamento Europeu relativo ao “Registo, Avaliação, Autorização e restrição de produtos químicos” (REACH) introduziu restrições ao tolueno, clorofórmio e DCM com condições específicas (Quadro 1) . O REACH está agora a afectar a importação e utilização de uma vasta gama de produtos químicos na Europa. Os produtos que não cumpram as condições estabelecidas no REACH são retirados do mercado através do sistema de alerta rápido para produtos não alimentares perigosos (RAPEX). Para obter apenas uma pequena amostra , em 2015 os produtos proibidos incluíram colas contendo tolueno , clorofórmio ou benzeno , e às vezes em proporções alarmantemente significativas .

Olhando para o futuro Europeu proibição de solventes, candidato produtos químicos são colocados em uma lista de “substâncias que suscitam elevada preocupação” (SVHC) antes de CHEGAR restrições impostas . Nomeadamente para os utilizadores de solventes,as amidas N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMAc) e n-metilpirrolidinona (NMP), bem como certos hidroxiéteres e solventes clorados, foram objecto de análise (Quadro 2). Solventes que são semelhantes estruturalmente podem ser facilmente obtidos como substituições de queda, mas são susceptíveis de apresentar muitos dos mesmos problemas ambientais, de saúde e de segurança (EHS) vistos em exemplos históricos de substituição de solventes. As agências ambientais de outras regiões têm suas próprias abordagens para regular produtos químicos perigosos, com solventes fortemente impactados devido ao seu estado de COV e, portanto, alto risco de exposição .

Na tentativa de categorizar solventes, com respeito a suas EHS perfis, de solvente de seleção de guias foram produzidos para dar mais informações do que o ‘preto e branco’ conclusões de regulamentação avaliações. O âmbito desta revisão aborda a substituição de solventes orgânicos convencionais por Solventes orgânicos mais verdes, idealmente bio-baseados com a ajuda de ferramentas de seleção de solventes. O desenvolvimento de abordagens mais sofisticadas para substituição de solventes que também incorporem o desempenho do solvente, ou o design de solventes feitos sob medida para uma aplicação, também será aludido, mas não constitui a base de discussão significativa no presente trabalho.

definição de solventes verdes

a questão colocada por Fischer e colegas de trabalho em ETH Zurique (também conhecido como Instituto Federal Suíço de tecnologia) no título de seu artigo de 2007 é fundamental; “o que é um solvente verde” ? Sua resposta é uma avaliação agora influente, de dois níveis de ambiental, saúde e segurança (EHS) e demanda de energia (que pode ser considerado como um cálculo rápido do tipo LCA). Ao entender a energia necessária para produzir um solvente, e as opções disponíveis no final de vida para recuperar parte dessa energia, a demanda líquida cumulativa de energia (DCE) de produção de solvente pode ser calculada. A recuperação de energia pode ser conseguida através da incineração ou da compensação da procura de recursos através da reciclagem do solvente. A purificação do solvente utilizado por destilação é menos intensiva do que a produção de um volume equivalente de novo solvente. A incineração produz directamente energia, mas requer mais solvente para ser produzido no seu lugar.a abordagem que oferece a maior redução da DCE depende do tipo de solvente (Fig. 1). Em Fig. 1 a energia necessária para a produção de 1 kg de solvente é apresentada em barras com sombreamento azul e sólido. A energia para destilar um solvente em vez de produzir mais é mostrado como as barras listradas vermelhas. A energia economizada (crédito de destilação) é mostrada abaixo. O crédito à incineração é a recuperação de energia da incineração, deixando uma DCE reduzida como mostrado com barras pontilhadas verdes. A maioria dos hidrocarbonetos (mas não todos) são melhor incinerados de acordo com esta abordagem simplificada da ACV (e.g., n-hexano, mas não tolueno). O mesmo se aplica ao éter dietílico. Os solventes funcionalizados com rotas de produção mais longas são melhor reciclados para reter a energia e o valor investidos na molécula durante a sua síntese original (por exemplo, DMF). Para o etanol os benefícios são bastante equilibrados. Os mesmos autores publicaram uma avaliação Ainda mais detalhada da demanda de energia na produção de solventes .

A procura de energia associada com a produção de cinco representante solventes

O EHS ferramenta que os parceiros do DCE, a avaliação tem sido fornecidas gratuitamente, como um fácil de usar a folha de cálculo (.ficheiro xls). A metodologia é totalmente divulgada (Fig. 2), e assim, desde que estejam disponíveis os dados necessários, ele pode ser aplicado a qualquer solvente e qualquer combinação de solvente usado em um processo. A classificação é derivada de códigos de perigo e de risco, bem como de limites de exposição legislados. Por conseguinte, uma ficha de dados de segurança abrangente deve ser suficiente para avaliar a greenness de um solvente usando esta abordagem. Na verdade, isto foi tentado para solventes voláteis de metil siloxano em um trabalho separado . No entanto, desde 2008 e a introdução do Sistema Harmonizado Global (GHS), tal como aplicado pelo Regulamento Europeu relativo à Classificação, Rotulagem e embalagem (CLP), este método necessita de revisão.

Um exemplo de uma ETH de Zurique solvente escala (incêndio/explosão categoria)

Três critérios em três EHS categorias são combinadas para concluir um ranking numérico do sistema. As pontuações mais baixas são indicativas de solventes mais verdes (Fig. 3). Geralmente os resultados são como esperado da intuição, com álcoois e ésteres percebidos como mais verdes do que os hidrocarbonetos, que por sua vez têm melhores pontuações do que o formaldeído (5.6) e 1,4-dioxano (5.0). A ponderação igual das questões ambientais, de saúde e de segurança poderia ser debatida, para os registos de DMF (3.7) reprotóxicos como solventes éter etílico mais verdes do que peróxido, como o éter dietílico (3.9).

de segurança e saúde Ambiental classificações de cinco representante solventes

a Combinação de demanda de energia com o EHS dezenas de solventes fornece um quadro maior de solvente impacto. O acetato de metilo e os solventes alcoólicos proporcionam um equilíbrio óptimo da baixa procura de energia e um perfil benigno de HSE (Fig. 4). Outras informações úteis que surgem incluem a grande procura de energia da produção de tetrahidrofurano (THF). A 270 MJ / kg, embora posteriormente revisto para mais de 170 MJ / kg em uma publicação posterior, a destilação de THF é recomendada para reduzir o DCE global para apenas 40,1 MJ / kg. Inversamente, o éter dietílico (com o seu DCE inferior) é melhor incinerado para minimizar a utilização líquida de energia. As implicações da incineração relacionadas com as emissões atmosféricas estão fora do âmbito desta avaliação, mas devem ser consideradas na prática, especialmente no caso dos solventes que contêm azoto e enxofre que provocam emissões de NOx e SOx aquando da incineração .

Mapa de EHS e DCE valores para representante de solventes

ao Longo de uma linha semelhante, Slater e Savelski da Universidade de Rowan desenvolveu, também, um meio para gerar uma comparação entre os solventes diferentes opções disponíveis para um processo . Eles também produziram uma planilha que pode ser usada livremente por qualquer um . Para cada solvente foi desenvolvido um índice composto por 12 parâmetros ambientais, incluindo considerações de saúde ocupacional (toxicidade aguda, biodegradação, potencial de aquecimento global, etc.). Considerações de segurança, tais como ponto de inflamação e formação de peróxidos, não são utilizadas como parâmetros de selecção do solvente. Esta decisão poderia ser vista como um descuido, pelo menos é um desvio da abordagem EHS da ETH Zurique. Uma soma dos parâmetros (dimensionada adequadamente com uma ponderação definida pelo utilizador) produz uma pontuação entre 0 (mais verde) e 10 (menos Verde). Por factoring na quantidade de solvente utilizado, os processos podem ser comparados para avaliar o menor impacto do solvente. Esta abordagem da Universidade de Rowan foi utilizada para avaliar as rotas para o citrato de sildenafil (o ingrediente ativo no Viagra™), mostrando como o seu “Índice de greenness total do processo” diminuiu por um fator de 400 do processo original de química medicinal para a mais recente rota comercial.a partir desta metodologia, foi também criada uma tabela de selecção de solventes contendo mais de 60 solventes . A única consideração da toxicidade crónica é a carcinogenicidade, pelo que os solventes reprotóxicos, tais como o NMP, têm uma greenness perceptível mais elevada (ou seja, 3.0 de 10.0) do que o esperado (por exemplo, pontuação de 1-butanol 4.6). Como ilustrado pelo exemplo específico de solventes hidrocarbonados, a abordagem da Universidade de Rowan oferece uma melhor diferenciação entre solventes em comparação com a ferramenta ETH Zurique (Fig. 5). Em Fig. 5, as escalas de ETH Zurich (esquerda, 0-9) e Universidade de Rowan (direito, 0-10) solvente verde avaliações foram representados de tal forma que a pontuação para o etanol são iguais em magnitude, ao invés de comparar as duas variáveis dependentes. O etanol é incluído como referência porque ambos os sistemas concordam que é um solvente verde (etanol não está sendo sugerido como uma alternativa a qualquer solvente de hidrocarbonetos). Enquanto a abordagem desenvolvida pela ETH Zurique não é capaz de fazer qualquer distinção significativa entre a greenness dos hidrocarbonetos, a avaliação da Universidade de Rowan oferece maior variância em todo este conjunto. Consequentemente, o ciclo-hexano e o n-heptano são considerados mais verdes do que o n-pentano e o n-hexano, e a greenness dos solventes aromáticos aumenta com a substituição do grupo metilo.

O verde da convencional solventes de hidrocarbonetos em relação ao etanol

Solvente seleção para exploratório química

O conceito geral de criação de rankings de solvente verde tomou uma direção diferente dentro de indústrias químicas. O sector farmacêutico, em particular, tem-se empenhado em estabelecer as suas próprias hierarquias institucionais de solvent greenness desde a constatação de que o solvente é a principal componente de uma reacção típica no fabrico de um ingrediente farmacêutico activo . Como consequência, os solventes de processo são responsáveis pela maior parte da utilização de energia, resíduos e emissões de gases com efeito de estufa . Isso faz da minimização do uso de solventes e substituições mais ecológicas uma prioridade, e é muitas vezes um alvo fácil em iniciativas de Química Verde . Embora a química sem solventes tenha sido sempre de interesse para os químicos verdes, não é geralmente aplicável à síntese de produtos farmacêuticos e outros produtos químicos finos. O solvente pode ter uma influência profunda nas taxas de reação e seletividade do produto , e os benefícios mais gerais do uso do solvente em reações também não devem ser negligenciados. Os solventes atuam como um dissipador de calor e um regulador de temperatura, menor viscosidade da mistura e melhoram a transferência de massa, e tornam possíveis extrações e separações seletivas .as ferramentas de selecção de solventes nem sempre requerem que o utilizador efectue cálculos e compare sistemas numéricos de classificação. Solventes alternativos com baixa toxicidade, preocupações mínimas de segurança e pouco impacto no ambiente podem ser selecionados a partir de simples ajudas visuais . Até mesmo aplicativos de telefones celulares estão agora disponíveis para este propósito . Guias de seleção de solventes projetados para os laboratórios de química de pequena escala da indústria farmacêutica tendem a ser listas de solventes dispostos de acordo com a Política de uso da empresa. Em comparação com as ferramentas ETH Zurique e Rowan University, há uma correlação mais clara entre os solventes restritos pelos Regulamentos (Tabelas 1, 2) e as recomendações dos guias de seleção de solventes da indústria farmacêutica. Três guias proeminentes desenvolvidos para a química medicinal foram combinados para fins de comparação neste trabalho (figos. 6, 7). O código de cores é um sistema “semáforo” universalmente utilizado, com o comentário sobre cada solvente específico das condições impostas por cada empresa. Assim, quando a Pfizer pode considerar um solvente “utilizável”, a GSK afirma que tem “algumas questões” e a Sanofi sugere “substituição aconselhável” (por exemplo, como é o caso do tolueno). As figuras 6 e 7 são abreviadas para incluir apenas solventes com pelo menos duas entradas nos guias de selecção de solventes da Pfizer, GSK e Sanofi medicinal chemistry. Uma versão expandida contendo todos os solventes apresentados nas três ferramentas é apresentada como um arquivo adicional (arquivo adicional 1).

versão Unificada do geral solvente seleção de guias para os medicamentos químicos (parte 1)

versão Unificada do geral solvente seleção de guias para os medicamentos químicos (parte 2)

Pfizer foram a primeira empresa a publicar a sua codificadas por cores, hierárquica solvente guia de seleção de medicamentos químicos . A ferramenta é um simples documento listando solventes como “preferidos”, “utilizáveis” ou “indesejáveis” (ver figos. 6, 7; arquivo adicional 1). A Pfizer deu prioridade à facilidade de utilização na elaboração deste guia de selecção de solventes, quanto mais não seja para encorajar os químicos a utilizá-lo. Como resultado, pode-se considerar que esta ferramenta é limitada e desventurada, mas ao promover pequenas mudanças que poucos achariam perturbadoras para o seu trabalho, um grande benefício pode ser sentido em toda a empresa. Como acompanhamento do Guia de selecção de solventes da Pfizer, é fornecido um guia de substituição útil para os solventes considerados indesejáveis (Tabela 3). Neste Instrumento de acompanhamento, sugerem DCM como substituto de outros solventes clorados nos casos em que um solvente não clorado não é aplicável. Embora esta não seja de forma alguma uma conclusão ideal, ao introduzir esta ferramenta em seus laboratórios de química medicinal, a Pfizer realmente relatou uma redução de 50% no uso de solventes clorados ao longo de 2 anos, e alcançou uma redução de 97% em éteres indesejáveis (éter diisopropílico, especialmente). Observaram também um aumento da utilização de n-heptano em vez do n-hexano neurotóxico e do n-pentano mais volátil e inflamável. Por conseguinte, pode concluir-se que, através do simples aumento da sensibilização para as questões relacionadas com solventes, a gestão pode orientar os químicos de bancada no sentido de uma utilização mais ecológica de solventes com os mais simples dos auxiliares de selecção de solventes.

a GlaxoSmithKline (GSK) já tinham sido produtores de solvente seleção de guias para o processo de químicos, o tempo que a Pfizer química medicinal ferramenta foi publicado . A GSK seguiu-se então com um guia simplificado de selecção de solventes para os próprios laboratórios de Química medicinal, derivado de uma avaliação actualizada e alargada de solventes . A metodologia é mais multifacetada que a ferramenta Pfizer, com uma discriminação detalhada das Pontuações para diferentes categorias EHS livremente disponíveis como informação suplementar ao artigo principal . A única diferença notável entre a Pfizer e a GSK ratings of solvent greenness é a metiletilcetona (MEK), que é preferida à Pfizer, mas é considerada como tendo grandes problemas para a GSK (Fig. 7). Para esclarecer, MEK tem sérias consequências ambientais, mas é seguro lidar com uma baixa toxicidade . O contraste entre as suas propriedades EHS é provavelmente a razão para as diferentes interpretações dos dois guias de seleção de solventes, com a ferramenta Pfizer mais ponderada para a saúde e segurança. Os dados por trás do GSK medicinal chemistry solvent selection guide também é usado por cientistas de desenvolvimento de processos, e, consequentemente, inclui mais parâmetros ambientais.mais recentemente, a Sanofi também ofereceu um guia de selecção de solventes equivalente . A ferramenta evoluiu a partir de uma versão inicial do guia interno de seleção de solventes da empresa, que dividiu solventes em uma lista recomendada e uma lista de substituição. Os químicos que desenvolvem vias sintéticas tiveram de justificar a utilização de solventes na lista de substituição, provando que não existem alternativas que funcionem de forma tão eficaz. No entanto, a lista de substituição foi muito longa e pesada, como relatado pelos autores . Portanto, uma nova ferramenta foi desenvolvida, fornecendo um cartão de referência para cada solvente contendo dados de propriedade úteis. Um quadro de selecção de solventes para cada classe de solvente, com uma recomendação global para cada solvente, é complementado pelas restrições esperadas e pelas advertências de perigo associadas. O Guia de selecção de solventes da Sanofi contém muito mais solventes do que as ferramentas de química medicinal da Pfizer e da GSK. A conclusão geral para cada solvente foi dada anteriormente em figos. 6 e 7 (para uma versão expandida, consulte o arquivo adicional 1). O seguinte conjunto de dados reduzidos de solventes apróticos dipolares demonstra o detalhe do Guia de selecção de solventes da Sanofi solvent (Fig. 8). Utiliza-se o conhecido código de cores dos semáforos, com indicadores adicionais. São utilizados os limites residuais de solventes para os produtos farmacêuticos, de acordo com a Conferência Internacional de harmonização (ICH).

Sanofi solvente guia de selecção para seleccionar dipolar aprotic solventes

O uso de legislativo categorias faz a Sanofi solvente guia de seleção de industrialmente relevantes, dirigido por necessidade, acima de qualquer pessoais percepção do que é um verde solvente realmente é. A classificação geral e a listagem de outras preocupações tornam a ferramenta útil para os usuários de laboratórios de química exploratória que podem não ser diretamente confrontados com as restrições regulamentares da utilização de solventes. É necessária substituição para os solventes de amida na Fig. 8, com acetonitrilo o único solvente recomendado que poderia ser usado em vez disso. A falta de opções para os apróticos dipolares verdes é evidente, mesmo o acetonitrilo não é considerado como um solvente verde em outros guias de seleção de solventes . Para as reacções a temperaturas mais elevadas, o sulfóxido de dimetilo (DMSO) e o sulfolano podem ser opções aceitáveis, embora seja aconselhável a sua substituição.os dados recolhidos a partir dos guias de selecção de solventes da Pfizer, GSK e Sanofi produzem uma série de conclusões. Os solventes mais verdes (i.e., aqueles com três entradas sombreadas verdes ou duas entradas verdes e uma entrada em branco nos figos. 6 e 7) são água, acetato de n-propilo, acetato de I-propilo, 1-butanol e 2-butanol. Este conjunto é severamente limitado, com apenas álcoois e ésteres apresentando ao lado da água como sendo reconhecidos em toda a linha como solventes verdes. Esta conclusão está de acordo com as ferramentas ETH Zurique e Rowan University. Também se podem tirar conclusões relativamente aos solventes menos desejáveis. Os seguintes solventes são inequivocamente considerados indesejáveis, se não já proibidos (i.e., pelo menos duas entradas vermelhas ou pretas sombreadas nos figos. 6 e 7, sem entradas amarelas ou verdes): clorofórmio, 1,2-DCE, tetracloreto de carbono, NMP, DMF, DMAc, benzeno, hexano, 1,4-dioxano, 1,2-DME, éter dietílico e 2-metoxietanol. Este conjunto exclui muitos dos solventes dipolar aprotico, clorado, hidrocarboneto e éter. Os químicos devem ter cuidado ao utilizar estes tipos de solvente e considerar as implicações de She da sua escolha. O 2-Metiltetra-Hidrofurano (2-Metf) e o éter terc-butílico (TBME) são preferíveis ao THF e ao éter dietílico a este respeito. Quando não existem opções verdes dentro de uma classe de solventes, é evidente que apenas em circunstâncias incomuns um dos solventes verdes acima referidos poderia substituir os solventes vermelhos ou negros listados sem uma reformulação substancial do processo. Como uma complicação adicional, os três guias de seleção de solventes mostrados nos figos. 6 e 7 nem sempre concordam. Por exemplo, o acetonitrilo atinge um resultado diferente em cada um dos guias de seleção de solventes.a abordagem simples, codificada por três níveis e por cores, para classificar os solventes para fins de química medicinal tem a vantagem de uma interpretação fácil, mas à custa de limitar a profundidade da informação fornecida. Ao projetar reações em escala maior, mais informações são necessárias sobre cada solvente, uma vez que o processo é orientado para a fabricação em escala comercial, onde quaisquer preocupações sobre questões de SSE são ampliadas. GlaxoSmithKline (GSK) foi a primeira empresa farmacêutica a publicar um guia de seleção de solventes destinado a ser utilizado no desenvolvimento de processos . Na sua apresentação original, cada um dos 35 solventes caracterizados tem uma classificação relativa de 1 (ungreen) a 10 (verde) em quatro categorias de resíduos, impacto ambiental, saúde e segurança . Uma série de parâmetros são considerados dentro de cada categoria. Por exemplo, a categoria de resíduos inclui a incineração, a recuperação de solventes e o tratamento de resíduos biológicos. As propriedades do solvente que afectam a incineração são o seu calor de combustão, a possibilidade de formação de HCl ou dioxina ou as emissões de NOX e SOX e a sua solubilidade em água (Fig. 9). Uma lista completa de categorias é apresentada no arquivo adicional que acompanha (arquivo adicional 1). A abordagem foi posteriormente expandida para conter uma quinta categoria sobre Avaliação do ciclo de vida .

Algumas das propriedades que decidir o desperdício pontuação de solventes na GSK solvente seleção de guias

Após a publicação de sua química medicinal solvente guia de seleção GSK adicionado um novo reatividade/estabilidade pontuação e legislativo sinalizadores para indicar onde existem controles para a utilização de solventes . Uma versão muito abreviada da mais recente categorização GSK foi fornecida como Fig. 10, listando apenas os solventes aproticos dipolar como um exemplo de uma classe de solvente difícil de substituir. As categorias são resíduos, impacto ambiental, saúde, inflamabilidade, reactividade e avaliação do ciclo de vida (ACV). Os controlos legislativos são também indicados sob a forma de “bandeiras” na Fig. 10. O sistema de pontuação destaca a natureza segura de uso, mas tóxica, dos solventes apróticos dipolares. Devido ao contraste entre as pontuações separadas, este tipo de representação de dados é mais útil do que um único indicador EHS. As abordagens da ETH Zurique e da Universidade Rowan podem fornecer uma pontuação “média” enganosa neste caso. O maior detalhe das Pontuações separadas também resolve a ambiguidade das avaliações dos três níveis codificados a cores fornecidas nos figos. 6 e 7.

Trecho da GSK solvente guia de seleção (dipolar aprotic solventes)

As decisões tomadas na GSK ferramentas não são inamovíveis veredictos, mas dinâmica, e alterando-se em face de novas informações e alterando a política da empresa. Na verdade, as pontuações atribuídas a cada solvente mudaram ao longo do tempo . A abordagem utilizada pela GSK utiliza a média geométrica das propriedades que compõem cada categoria para estabelecer a escala numérica para cada EHS pontuação. Um limite inferior e um limite superior são definidos de modo que a escala 1-10 não é esticada muito longe por valores anómalos, o que amontoaria a maioria dos solventes no meio da escala (Fig. 11) . Isto significa que as pontuações EHS são dependentes do que os solventes estão incluídos na avaliação, que está em risco de um viés criado propositadamente, e vai mudar à medida que novos solventes são adicionados. O benefício deste cálculo é que a pontuação final não é subjetiva, e uma dispersão útil de pontuações é obtida de 1 a 10.

Normalização da GSK solvente guia de seleção de escores

O conceito de prestação de escores numéricos para uma EHS perfil de solventes tem provado ser popular, e, posteriormente, repetido por outras instituições. A mesa-redonda farmacêutica do American Chemical Society (ACS) Green Chemistry Institute (GCI) foi iniciada em 2005, reunindo 14 organizações parceiras com o objetivo de estabelecer objetivos e normas comuns em relação às práticas de Química Verde. Em conjunto, desenvolveram um guia de selecção de solventes, utilizando a habitual pontuação numérica e o código de cores do Guia de selecção de solventes GSK e o equivalente AstraZeneca não publicado . Ele também foi transformado em um aplicativo de telefone celular . Existe uma categoria de saúde e uma categoria de segurança no Guia de selecção de solventes ACS GCI, acompanhada de três critérios ambientais. A avaliação dos solventes aproticos dipolar é apresentada como Fig. 12, fornecendo uma comparação com anteriores tabelas de selecção de solventes (figos. 8, 10). Note que a pontuação é invertida em comparação com a ferramenta GSK. No entanto, a distribuição do código de cores é a mesma, com as três piores pontuações possíveis (8, 9 e 10) sombreadas a vermelho, e as pontuações ideais (1, 2 e 3) a verde. As opções restantes são coloridas em amarelo. A inspeção do Guia GCI completo da ACS revela, em geral, que há muito poucas pontuações vermelhas (ou seja, ungreen), um fato que é repetido na Fig. 12 também. Os solventes contendo enxofre são penalizados pelas emissões de SOX geradas na incineração. Vários solventes de éter têm escores de segurança ou saúde deficientes, mas na maioria das vezes esta ferramenta pode ser considerada mais indulgente do que o Guia de seleção de solventes GSK, por exemplo. Por exemplo, a pontuação de saúde não parece incorporar toxicidade crónica, o que é motivo de preocupação para NMP, DMF e DMAc (Quadro 2). A falta de informação por trás das atribuições dadas no ACS GCI solvent selection guide levanta questões, mas esta é uma preocupação comum e apenas totalmente aliviada pelas ferramentas interativas desenvolvidas pela ETH Zurich e pela Universidade Rowan, que também deturpam os solventes amide comuns DMF, DMAc e NMP como solventes verdes.

Trecho do ACS GCI solvente guia de seleção (dipolar aprotic solventes)

por Isso, poderia ser argumentado que as muitas categorias da GSK e ACS GCI ferramentas, cada um com uma escala numérica derivada a partir de vários parâmetros, torná-lo muito difícil equilibrar esses diferentes aspectos e chegar a uma conclusão sólida. Os limiares que definem as diferentes pontuações codificadas por cores são estabelecidos de acordo com a preferência dos desenhadores do guia e podem não ser coerentes entre ferramentas ou relevantes para a regulamentação. Uma resposta a esta situação é apresentada numa tentativa mais recente de elaboração de um guia de selecção de solventes, com maior ênfase nos controlos regulamentares. Esta ferramenta foi construída por cientistas da Sanofi, GSK, Pfizer, University of York, e Charnwood consultants como parte de um projeto de pesquisa colaborativa conhecido como CHEM21, uma parceria público–privada no âmbito da iniciativa medicamentos inovadores (IMI) . A abordagem utilizada para atribuir a greenness do solvente é fortemente derivada do Sistema Harmonizado Global (GHS) de classificação, rotulagem e embalagem (CLP) de substâncias . A metodologia está disponível abertamente como informação complementar ao artigo e pode ser usada como desejado para ampliar e adaptar a avaliação a novos solventes. Assim, este desenvolvimento recente mostra uma clara evolução da ferramenta ETH Zurique, mais uma vez baseada em códigos de perigo e as propriedades físicas dos solventes, mas atualizado para corresponder aos regulamentos químicos mais recentes. Uma diferença fundamental é que o ranking final de cada solvente no Guia CHEM21 é derivado de sua característica menos Verde, não uma média ou soma de propriedades não relacionadas. A escala tem um limite superior de dez como a pior pontuação, mas em uma mudança para ferramentas anteriores uma pontuação de sete está agora sombreada em vermelho. Adicionalmente, uma frase está associada a cada solvente, como é o caso dos guias simplificados de selecção de solventes em Química Farmacêutica da Pfizer, da Sanofi e da GSK. Isso significa que nem sempre é necessário um exame detalhado da ferramenta para usá-la. No entanto, a utilidade e a exactidão desta Declaração de síntese são questionáveis, uma vez que o consórcio responsável pelo projecto rejeitou ocasionalmente a metodologia baseada nos dados. Isto pode ser visto para acetonitrilo e DMSO no seguinte excerto de solventes apróticos dipolares (Fig. 13). Isso destaca que a seleção de solventes nunca pode ser uma ciência exata, e uma preferência organizacional por certos solventes influenciará cada designação, assim como a experiência passada de um químico com solventes tem historicamente determinado sua própria seleção de solventes em uma base pessoal. No entanto, ao obter um guia de selecção de solventes a partir da experiência e da regulamentação, esta ferramenta é capaz de alinhar a utilização de solventes com os controlos previstos e as restrições a produtos químicos perigosos no futuro, facilitando a transição para uma utilização de solventes mais ecológicos. Note também que as pontuações de saúde dos solventes amida são mais representativas da sua reprotoxicidade do que as encontradas no Guia de selecção de solventes ACS GCI.

Trecho da CHEM21 (convencional) solvente guia de seleção (dipolar aprotic solventes só)

os Membros do CHEM21 consórcio têm separadamente analisadas as conclusões de três solvente seleção de guias (GSK, AstraZeneca, ACS GCI) em uma tentativa de produzir um consenso de que, mais tarde, nortearam o desenvolvimento do seu próprio guia conforme analisado acima . Cada ferramenta foi adaptada em uma avaliação de três níveis de segurança, saúde e impacto ambiental. Neste trabalho, o resultado do CHEM21 survey of solvent selection guides é complementado com o Sanofi e o mais recente CHEM21 solvent selection guides. O total de cinco ferramentas pode ser organizado em termos do formato de categoria tripla EHS, concluído com uma avaliação global. Em Fig. 14, O Sombreamento a cores é baseado no das publicações originais, com números removidos porque as escalas são independentes umas das outras. Os resultados das categorias segurança, saúde e ambiente e a conclusão geral foram atribuídos de acordo com a metodologia do inquérito CHEM21 no caso dos guias GSK, AstraZeneca e ACS GCI . Menções verdes (G), amarelas (Y) e vermelhas (R) na Fig. 14 são rotulados como tal. Isto significa, de facto, que ocorrem conflitos entre os instrumentos originais e os resultados harmonizados dos inquéritos. Por exemplo, o acetonitrilo é agora considerado problemático (categoria amarela) dentro do Guia GSK e em geral. No entanto, o acetonitrilo foi codificado a cores em vermelho no Guia original de seleção de solventes GSK, e considerado como tendo grandes problemas. As informações constantes dos guias originais de selecção de solventes da Sanofi e da CHEM21 podem ser utilizadas directamente, uma vez que ambas as ferramentas constituem uma avaliação tripla da EHS, com uma conclusão global para cada solvente. No caso do Guia de selecção de solventes da Sanofi, foi utilizada principalmente a pontuação de saúde ocupacional. Se não estiver disponível, foi utilizado o limite de concentração de ICH para a categoria de saúde. Quaisquer conclusões revistas na ferramenta CHEM21 parecem à direita da conclusão padrão. Aqui apenas os solventes aproticos dipolar são comparados (Fig. 14), mas uma tabela completa é fornecida como um arquivo adicional (arquivo adicional 1).

ambiental Simplificada (E) de saúde (H) e de segurança (S) de classificações para dipolar aprotic solventes

a Interpretação Fig. 14, mais uma vez é evidente que NMP, DMF e DMAc não são escolhas solventes desejáveis. As ferramentas desenvolvidas pela AstraZeneca e pela ACS GCI são menos duras na sua avaliação, mas não é claro por que razão dada a toxicidade reprodutiva dos solventes amida. O método de conversão dos valores de AstraZeneca para o levantamento dos guias de selecção de solventes apresenta uma taxa de NMP mais verde do que o acetato de etilo . Isto evidencia claramente uma incoerência entre a abordagem AstraZeneca à selecção de solventes e preocupações conhecidas em matéria de toxicidade crónica, especialmente porque a aplicação de restrições à sua utilização na Europa constitui uma substância de grande preocupação . Apesar de suas questões de estabilidade a alta temperatura DMSO parece ser uma alternativa mais verde. Também o sulfolano tinha sido anteriormente reconhecido como uma melhor escolha de solvente sobre os solventes apróticos dipolares reprotóxicos . O sulfolano recebe três pontuações em código verde da Sanofi na sua avaliação EHS, mas obtém apenas um ranking amarelo global que significa “substituição aconselhável”. Isto porque tem um limite de concentração de ICH moderado a baixo em produtos farmacêuticos (160 ppm) e é ainda mais penalizado pelo seu alto ponto de fusão e alto ponto de ebulição . No estudo dos guias de selecção de solventes recomenda-se a utilização global de sulfolano como solvente. Infelizmente, o sulfolano é agora suspeito de ser também uma reprotoxina, facto reflectido nas conclusões do CHEM21 solvent selection guide (Fig. 13) . Apenas as fichas de dados de segurança mais recentes contêm esta informação e não é amplamente conhecida no momento da escrita . Apesar de ter sido recomendado como um solvente alternativo décadas antes da existência dos guias de seleção de solventes da indústria farmacêutica, o derivado da ureia dimetil propileno ureia (DMPU) não se tornou um solvente verde proeminente, mas também pode valer a pena considerar para certos tipos de química .os resultados do consórcio CHEM21 no seu estudo dos guias de selecção de solventes foram utilizados para produzir um resumo (Quadro 4) . Nem sempre foi encontrado um consenso na categorização de solventes , daí a introdução de categorias intermédias de “recomendadas ou problemáticas” e “problemáticas ou perigosas”. O posicionamento inconclusivo de alguns solventes nesta hierarquia é devido às diferentes interpretações do que significa ser verde. Em geral, a pesquisa tem sido bastante bem sucedida na determinação de um conjunto de solventes ideais. A diversidade dos solventes mais verdes é claramente limitada, salientando que os novos solventes devem ser concebidos para substituir amidas, solventes clorados e hidrocarbonetos, especialmente. A única alternativa verde provável aos solventes de amida é o sulfolano, mas, como já foi discutido, avaliações mais recentes são menos aprovadas(Fig. 13) .

A falta de amplitude para o catálogo existente de solventes verdes é reiterada em outro recente tentativa de resumir, de diferentes solventes seleção de guias . Aqui, apenas alguns ácidos, álcoois, ésteres e éteres (e sulfolano) são denotados como verdes. A metodologia subjacente à avaliação de Eastman et al. baseia-se nos guias de selecção de solventes GSK, Pfizer e Sanofi, mas não foram fornecidas mais informações, pelo que não é analisado em profundidade como parte deste trabalho .a origem de cada solvente é uma das principais causas de ausência evidente em quase todos os guias de selecção de solventes. A ferramenta ETH Zurique para calcular o CED da produção de solventes trata diretamente disso , mas está limitada aos solventes petroquímicos convencionais . Para revisões sobre o tema dos solventes à base de bio, veja as seguintes referências . As matérias-primas renováveis terão de ser adoptadas para garantir a sustentabilidade da indústria química . Os guias de selecção de solventes tornaram-se um componente vital no esforço para melhorar a greenness das indústrias químicas finas, mas poucas tentativas foram feitas para destacar a renovabilidade dos solventes ou simplesmente para incorporar solventes de origem bio-baseada nessas ferramentas . Além do etanol (que agora é feito principalmente a partir de biomassa por causa de suas utilizações energéticas) , e DMSO (feito pela oxidação do subproduto de sulfeto de dimetilo de operações de polimento de madeira) , o 2-Metf é atualmente o único exemplo prevalente de um solvente bio-baseado neotérico (ou seja, estruturalmente novo ou não convencional) para apresentar em guias de seleção de solventes . Embora a grande maioria dos solventes seja produzida a partir de recursos fósseis, qualquer progresso na selecção de solventes verdes é míope, a menos que os solventes renováveis sejam considerados em pé de igualdade. A funcionalidade não convencional dos solventes neotéricos pode oferecer as mesmas propriedades que os solventes convencionais, mas evitar os inconvenientes de grupos químicos familiares como as amidas reprotóxicas . Por favor , note que a definição geral de solvente neotérico também se estende a líquidos iônicos , sistemas de solventes aquosos , fluidos supercríticos e sistemas de solventes sintonizáveis , sem relação com a origem do solvente. No entanto, estes tipos de solventes ainda não se encontram em guias de selecção de solventes.os guias de selecção de solventes podem ser modificados para identificar quais os solventes que podem ser produzidos a partir da biomassa e como é realista uma mudança na matéria-prima para a biomassa, tendo em conta quaisquer desafios tecnológicos ou barreiras económicas. Para o demonstrar, o Guia de selecção de solventes elaborado por Prat et al., resumindo o seu “levantamento dos guias de selecção de solventes”, como indicado no quadro 4, foi dividido em categorias de diferentes origens de solventes para efeitos deste trabalho (Quadro 5). A coluna de solventes à base de bio é constituída por Solventes produzidos a partir de biomassa em grande escala, se não exclusivamente. A água foi incluída como um solvente bio-baseado para conveniência. Os solventes indicados no quadro 5 como “de fontes renováveis” estão disponíveis no mercado, mas a biomassa não é a matéria-prima primária. Os solventes com potencial para serem produzidos a partir de biomassa são atribuídos como tal, se derivados de:: bio-metanol (ou syngas), bio-etanol (ou bio-etileno), ácido bio-acético, bio-1-butanol, bio-isobutanol (ou bio-isobuteno) e bio-acetona (também aplicável como um potencial precursor de isopropanol) . Estes são todos altamente viáveis, queda em substitutos bio-baseados que se encaixam nas cadeias de produção de solventes existentes. Outros produtos químicos bio-baseados prontamente disponíveis, tais como o glicerol, não foram listados porque estes não têm qualquer influência sobre os solventes apresentados no quadro 5. Os solventes clorados indesejáveis são agrupados com os solventes que não podem ser feitos a partir dos produtos intermédios bio-baseados sugeridos. Não se trata necessariamente de solventes biológicos irrealistas do ponto de vista tecnológico (por exemplo, cloração de metano à base biológica), mas não existe qualquer incentivo para os fornecedores produzirem e distribuírem solventes carcinogénicos regulamentados a partir de matérias-primas renováveis.

Combinado com a GSK utilização de solventes de dados a partir de 2005, a Tabela 5 indica uma fraca integração dos bio-base de solventes na indústria farmacêutica, na época. Embora seja agradável ver uma preferência para usar heptano em vez de n-hexano, e acetonitrilo em vez de outros apróticos dipolares, nenhum deles é bio-baseado. Da mesma forma, o tolueno e o DCM são comumente utilizados em vez de outros solventes aromáticos e clorados, ainda mais perigosos, mas novamente estes são solventes não renováveis sob exame regulamentar, como discutido anteriormente. Muito disso tem a ver com a falta de dados físico-químicos e SSE para novos solventes, e, como tal, uma compreensão limitada de sua greenness.mais surpreendentemente, documentos recentes documentando procedimentos de desenvolvimento de processos mostram um maior uso de 2-Metf em síntese química em larga escala . O quadro 5 indica que existem solventes mais verdes e que os solventes à base de bio estão bem representados nas categorias “recomendadas” e “entre as recomendadas e as problemáticas”. Os solventes bio-baseados prontamente disponíveis tendem a ser solventes proticos, mas também ésteres, cetonas e éteres. Isto deixa uma necessidade de solventes de hidrocarbonetos verdes e renováveis e solvente aprotico dipolar em particular. Não indicado no quadro 5 são vias não convencionais para solventes à base de bio-solventes. A evolução da conversão da biomassa em produtos químicos de base aromáticos e as rotas especializadas para a metiletilcetona e o acetonitrilo significam que um número cada vez mais diversificado de solventes tem perspectivas de uma matéria-prima renovável.dois guias de seleção de solventes recentemente publicados incorporaram solventes biológicos não convencionais, publicados online na revista Green Chemistry em duas semanas . Estas ferramentas não foram concebidas com o objectivo de descrever a sustentabilidade dos solventes, mas ao incluir os solventes à base de bio em pé de igualdade com os solventes convencionais, é demonstrada uma progressão bem-vinda. Em primeiro lugar, o Consórcio do projecto CHEM21 concebeu um segundo guia de selecção de solventes, com base na mesma metodologia liderada pelo GHS Como anteriormente (Fig. 13), mas agora aplicado a solventes neotéricos (Fig. 15) . Mais uma vez uma pontuação de sete é sombreado em vermelho. Embora seja igualmente aplicável a todos os solventes, este modelo conclui frequentemente que os solventes neotéricos são “problemáticos” porque não existem dados toxicológicos ou ecológicos suficientes (esta é a conclusão por defeito, caso não existam dados, e é evidente nas conclusões da Fig. 15). Os autores deste guia de selecção de solventes incentivam os fornecedores de solventes a recolher e publicar dados sobre os seus produtos, caso contrário, o desconhecido perfil ambiental (E), saúde (H) e Segurança (s) dos novos solventes continuará a ser um obstáculo. De forma tranquilizadora, os critérios de saúde e segurança dos solventes não convencionais contêm apenas um pequeno número de escores sombreados a vermelho. Especificamente, estes correspondem à segurança dos éteres ciclopentílicos metílicos (CPME) e do éter etil terc-butílico (ETBE) de ponto de inflamação baixo e à pontuação sanitária do álcool tetraidrofurfurílico reprotóxico (THFA).

versão Simplificada do CHEM21 não convencionais solvente guia de seleção

Solventes com alto ponto de ebulição (>200 °C) receber um vermelho sombreado ambiental pontuação de pelo menos sete. Isto é por razões tecnológicas (remoção de solventes, secagem de produtos), embora partindo do princípio de que a destilação de solventes é necessária, o que pode nem sempre ser o caso. Embora uma preocupação perfeitamente válida significa que o glicerol e outros solventes benignos parecem ser prejudiciais ao ambiente. Além de um número de álcoois e ésteres verdes (incluindo o lactato de etilo bifuncional), o éter terc-amílico (TAME) foi identificado como um substituto amenizável para solventes éter menos desejáveis. Da mesma forma, o carbonato de dimetilo regista uma boa pontuação, mas apesar da categorização na Fig. 15 carbonatos acíclicos não são suficientemente polares para serem considerados um substituto direto para solventes apróticos dipolares clássicos. Apesar de ser considerado como “problemático”, p-cimeno não tem escores sombreados vermelhos, e como um hidrocarboneto renovável está bem colocado para substituir tolueno e outros solventes aromáticos . Carbonatos cíclicos , e Cireno, sofrem na avaliação ambiental por causa de seus altos pontos de ebulição, mas oferecem claras vantagens para a saúde sobre solventes apróticos dipolar clássicos (Fig. 13). Nenhum dos solventes aproticos dipolar não convencionais sugeridos tem átomos de nitrogênio ou enxofre que resultariam em NOx e SOx poluição atmosférica quando incinerados. Além disso, o carbonato cíclico e o Cireno não têm problemas de toxicidade crónica conhecidos.

O segundo guia de selecção de solventes para alargar a sua cobertura a solventes neotéricos é baseado numa aglomeração de similaridade computacional de solventes . Revelando a sua motivação, os autores afirmam que “os guias de selecção de solventes existentes fornecem apenas informações quase quantitativas sobre a greenness dos solventes” . Nesta nova abordagem à concepção de um guia de selecção de solventes, 151 solventes foram avaliados e agrupados de acordo com as suas propriedades físico-químicas. Estes incluem ponto de fusão, ponto de ebulição, tensão superficial, etc. De modo que a greenness dos solventes pode ser classificada em uma base justa como-por-like, uma análise de cluster agrupou solventes similares juntos. O agregado 1 consiste em solventes não polares e voláteis. Hidrocarbonetos alifáticos leves e olefínicos, aromáticos e solventes clorados estão presentes neste aglomerado. Solventes menos voláteis, mas ainda não polares, formam o cluster 2 (incluindo hidrocarbonetos mais elevados hidrofóbicos, por exemplo terpenos e álcoois e ésteres de cadeia longa). O Cluster 3 é composto por solventes polares, tipicamente hidrossolúveis. Os solventes em cada aglomerado foram então avaliados de acordo com 15 critérios (Quadro 6). Se o conjunto de dados estiver incompleto, o solvente é avaliado de acordo com requisitos menores (chamados níveis de confiança). Quanto menos dados disponíveis sobre os quais derivar a avaliação de greenness, menos confiante o usuário pode estar no ranking final. Os dados toxicológicos, em especial, carecem de solventes não convencionais e novos à base de solventes biológicos. O ranking é realizado em uma base comparativa dentro de um aglomerado, e as pontuações não podem ser comparadas entre aglomerados.

em Geral cluster 1 contém a maioria dos solventes tóxicos. Dado que o solvente mais Classificado neste conjunto é o éter dietílico, é claro que são necessárias alternativas mais verdes para os solventes não-polares e voláteis atuais, ou melhor ainda uma menor dependência de solventes COV mais geralmente (éter dietílico é potencialmente peróxido formando com um ponto de inflamação muito baixo). Cluster 2 contains many solvents not featured in other solvent selection guides, including fatty acid methyl esters (FAMEs) and terpenes, which fair reasonably well in the assessment. No entanto, são os hidrocarbonetos petroquímicos lineares (dodecano, undecano, heptano) que são categorizados como os solventes mais verdes no cluster 2 no alto nível de confiança. Cluster 3 solventes são menos propensos a serem tóxicos para o meio aquático e são mais frequentemente bio-baseados do que os outros dois clusters. Além de um par de solventes clorados, o cluster 3 é composto principalmente de solventes altamente polares (água, glicerol, etanol, acetonitrilo etc.).como a falta de dados influencia o ranking de solventes pode ser demonstrado para solventes selecionados dentro do cluster 2 (Fig. 16) . As pontuações para a classificação são definidas entre 1 e 0, mas apenas a posição relativa dos solventes é mostrada na Fig. 16, Sendo o primeiro o mais verde dos 35 solventes no cluster 2. Nenhum dos solventes do cluster 2 possui dados sobre o potencial fotoquímico de criação de ozono (POCP), pelo que não foi possível efectuar a avaliação de greenness da maior confiança. o n-heptano, por exemplo, tem todos os dados necessários para ser classificado de acordo com o alto nível de confiança. Classificado em terceiro lugar é considerado mais verde do que o metil laurato (4º). Oleato de metilo por outro lado pode, na melhor das hipóteses, ser classificado de acordo com o nível de confiança médio. Se se comparar o oleato de metilo com outros solventes, deve utilizar-se o mesmo nível de confiança e apenas para o agregado 2. Uma queda drástica no verde percebido ocorre para o n-heptano quando se move para os níveis de confiança médio e baixo, onde menos dados são aplicados no ranking(Fig. 16). Em geral, os alcanos convencionais e os hidrocarbonetos bio-baseados dão lugar a Fame nos níveis de confiança médio e baixo. O limoneno e o p-cimeno são mais resistentes a uma queda na classificação, em parte porque são renováveis e que é um dos cinco critérios que permanecem no nível de confiança mais baixo. As interpretações contraditórias de n-heptano, às vezes consideradas no top três para greenness, mas às vezes na parte inferior 2, enfatiza fortemente que os dados são fundamentais. São necessários mais dados de qualidade para solventes menos comuns, mas também os dados seleccionados e utilizados numa avaliação de greenness são cruciais. A natureza da química verde como uma disciplina aplicada é dependente do julgamento em um grau. Isto significa que não se pode esperar um consenso, e sempre haverá espaço para discordâncias.

Selecionado solvente classificações de cluster 2 do chemometric solvente guia de seleção

O chemometric abordagem para agrupamento e classificação de solventes reiterou o fato de que certos tipos de solventes têm inerentemente características indesejáveis. Por conseguinte, a selecção de solventes numa base de substituição directa “tipo por tipo” é restritiva. Baseando-se apenas no catálogo existente de solventes amplamente convencionais, não é possível ter um substituto de solvente verde facilmente disponível para cada aplicação. Solventes verdes tendem a ser semelhantes (por exemplo, álcoois e ésteres) e assim uma abundância de opções de solventes verdes pode ser encontrada em algumas áreas de uso de solventes, mas uma necessidade desesperada permanece em outras. O que também foi demonstrado é que as conclusões de um guia de selecção de solventes podem ser completamente invertidas, dependendo dos dados utilizados, o que certamente prejudica a confiança na utilização destas ferramentas.