tosse aguda causada por uma infecção viral superior respiratória (URI) e outras etiologias é um diagnóstico comum feito pelos profissionais de saúde. Há uma variedade de medicamentos de venda livre (OTC) e prescrição médica da classe de opiáceos morfinanos que ajudam a aliviar este problema. Uma alternativa não narcótica apresenta alguns benefícios, tanto devido à ineficácia relatada dos opiáceos no tratamento da tosse aguda em doses mais baixas, efeitos secundários indesejados em doses efetivas (1-4), como devido à epidemia de drogas do país (5). Particularmente, os prescritores tornaram-se cada vez mais cautelosos com a medicação para a tosse com base em opiáceos de acção central devido a abuso e desvio, embora os opiáceos antitússicos típicos não sejam, em geral, os que têm o grau mais significativo de abuso actual na nossa sociedade. Atualmente, o benzonatato é o único anti-narcótico disponível, e a taxa a que é dispensada está aumentando rapidamente (6, 7). Embora este medicamento pareça ser uma alternativa desejável pelas razões anteriormente descritas, a compreensão da farmacocinética, do potencial de toxicidade e da detectabilidade analítica num contexto forense é crucial para determinar o seu impacto na saúde pública e na segurança.

Benzonatato (Tessalon® Perles) foi aprovado em 1958 como um antitussivo de Acção periférica pela sua capacidade de inibir a tosse antes de o seu mecanismo de Acção ser completamente compreendido. Além disso, foram realizados muito poucos estudos desde o seu desenvolvimento (3). O benzonatato está atualmente disponível em cápsulas de 100 ou 200 mg, com uma dose diária máxima listada de 600 mg / dia, e não é aprovado para crianças com menos de 10 anos de idade (8, 9). A rotulagem do produto da FDA relata que o benzonatato tem um peso molecular de 603,7 g/mol com uma cadeia lateral de nove unidades etoxídicas. Na realidade, o peso molecular e o número etoxi são melhor descritos como médias. As preparações farmacêuticas são uma mistura heterogénea de compostos analógicos de polietoxi, onde n é, em média, de 8-9 com um intervalo tão grande como 3-17 (7, 10). Em 2010, o benzonatato recebeu atenção quando foi atribuído um alerta de caixa preta porque as cápsulas se assemelham a doces, o que pode ser desejável para crianças pequenas (11-14). Quando a cápsula é aberta, por sucção ou mastigação, e a droga líquida é libertada na cavidade oral, acredita-se que um único comprimido seja suficiente para causar a morte em uma criança (11). McLawhorn et al. descreva os casos fatais em 20 dos 31 casos de sobredosagem notificados ao FDA Adverse Event Reporting System (AERS), reconhecendo um início rápido dos sintomas (dentro de 1 h) e uma margem de segurança relativamente baixa (6).como supressor da tosse, o benzonatato é único na medida em que está estruturalmente relacionado com os anestésicos locais (LAs) procaína e tetracaína (6, 7). Curiosamente, estes las ester-tipo têm geralmente caído em desuso, tanto nos campos odontológico e anestesiologia, para o Amida-tipo LAs, como lidocaína e bupivacaína (15, 16). Esta mudança foi parcialmente atribuída a alergias associadas aos seus metabolitos específicos. Reações incomuns a las derivadas do ácido P-aminobenzóico (PABA) têm sido associadas a essas alergias subjacentes; no entanto, a incidência de reações mediadas pela IgE verdadeira é desconhecida e presume-se ser rara (15-18). As reacções não alérgicas variam de respostas psicomotoras a reacções de hipersensibilidade a outros acontecimentos adversos, incluindo toxicidade relacionada com a dose. Sintomaticamente, a distinção é puramente argumentativa, uma vez que alguns dos sintomas potencialmente fatais de uma reacção alérgica tipo 1 versus toxicidade anestésica são os mesmos, tais como broncospasmo, hipotensão e colapso cardiovascular (16).

LAs irá actuar no músculo liso brônquico em concentrações de não sobredosagem e poderá ter impacto na função respiratória em concentrações próximas da sobredosagem (19). Como outros LAs, o benzonatato é um potente inibidor do canal de sódio revestido por voltagem, ainda outros mecanismos desconhecidos podem estar no trabalho (7, 10, 20). Como agente antitussivo oral, actua anestesiando os receptores de esticamento pulmonar com um início de acção de 15-20 minutos durante 3-8 horas.(7, 8, 21, 22). As reacções adversas ao benzonatato incluem náuseas, tonturas, cefaleias, sedação, sonolência e, em alguns casos, dormência da língua. Alguns destes sintomas sistêmicos são análogos aos efeitos pré-convulsivos da toxicidade anestésica local sistêmica que se agravam para distúrbios visuais, contracções musculares e tremores (16, 19, 23). Com um aumento adicional acima de uma concentração terapêutica, a fase convulsiva pode começar com um episódio tónico-clónico generalizado que pode deteriorar-se em depressão do SNC resultando em paragem respiratória; adicionalmente, estas LAs têm efeitos cardiovasculares negativos relacionados com a dose, incluindo alterações de condução, hipotensão e paragem cardíaca (19). Os sintomas relacionados também podem ocorrer devido ao efeito anestésico local não intencional na cavidade esofágica. Quando uma dose terapêutica, administrada em cápsula única, é mastigada ou esmagada, existe potencial para broncospasmo, laringospasmo, convulsões e colapso cardiovascular que imita a toxicidade sistémica observada com doses elevadas(6, 15, 19, 20).estudos de casos de sobredosagem demonstraram uma estreita margem de segurança para o benzonatato.(13, 20, 22, 24). Em vários dos casos publicados de sobre-ingestão, bem como os observados em nosso escritório, apenas um pequeno punhado de comprimidos foi suficiente para causar convulsões, um evento cardíaco e morte. Curiosamente, o insert do produto direciona um para não dobrar uma dose esquecida de benzonatato e tomar apenas um máximo de 200 mg de cada vez. Os dados sanguíneos são inconclusivos ou não estão disponíveis na maioria dos casos de morte (6, 10), no entanto, foram notificados casos fatais com concentrações sanguíneas de 5 e 35 mg/L (9, 22). Se os cuidados de suporte forem administrados rapidamente, a emulsão lipídica intravenosa (ILE) pode ser bem sucedida na resolução de alguns casos de toxicidade benzonatada.(13, 20, 23, 25).o Benzonatato é analiticamente problemático e será subestimado nos relatórios Laboratoriais Forenses devido à composição química e farmacológica deste medicamento sujeito a receita médica. Detalhes obtidos através de investigação pelo médico legista ajudaram a apoiar a possibilidade de ingestão excessiva de benzonatato em alguns dos nossos casos internos. O benzonatato é rapidamente hidrolisado pela butirilcolinesterase plasmática (BChE) no principal metabolito ácido 4-(butilamino)benzóico (BABA), juntamente com os éteres monometílicos de polietilenoglicol correspondentes (Figura 4). 1) (7, 9, 21). A série de polyethoxy metabólitos (por exemplo, n = 9 identificada pelo NIST massa espectral de banco de dados 2-etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi] etanol) e BABA (identificados por comparação a um padrão de USP) são detectáveis em nossa ácido, neutro tela descrita em publicações anteriores (26) e ftalato de pico, de origem desconhecida, aparece na nossa base de drogas extração (27). Uma vez que o padrão de pico metabólico tornou-se reconhecível, o escritório da Carolina do Norte do Médico legista chefe (N. C. OCME) descobriu três casos relacionados com benzonatato no ano passado e um total de seis casos potenciais desde 2012. É possível que casos anteriores relacionados com benzonatatos não tenham sido identificados com base na nossa anterior falta de conhecimento.