zmienność farmakokinetyczna między pacjentami

opisując farmakokinetykę leku, należy wziąć pod uwagę zakres zmienności między pacjentami, często reprezentowany jako współczynnik zmienności (stosunek odchylenia standardowego do średniej). Pacjenci z chorobą nowotworową mogą mieć istotne zaburzenia czynności wątroby lub nerek, a także inne nieprawidłowości prowadzące do zmian parametrów farmakokinetycznych(tabela 46-3). Identyfikacja różnic genetycznych w metabolizmie leków może być szczególnie owocna w zrozumieniu zmienności farmakokinetycznej.Wykazano,że taka zmienność farmakogenetyczna ma istotne znaczenie dla wyjaśnienia zmienności obserwowanej po podaniu 6-merkaptopuryny,125, 126 5-FU,amonafidu, 127-129 i irynotekanu.130-133

tabela 46-3

potencjalne źródła zmienności farmakokinetycznej między pacjentami z chorobą nowotworową.

badania zmienności farmakokinetycznej między pacjentami mają potencjalnie duże znaczenie dla optymalizacji leczenia przeciwnowotworowego. Zmienność wchłaniania żołądkowo-jelitowego na ogół nie jest brana pod uwagę przy stosowaniu doustnych leków przeciwnowotworowych, mimo że leki takie jak cyklofosfamid, chlorambucyl, melfalan i etopozyd są powszechnie podawane doustnie w przypadku różnych nowotworów złośliwych.2 procent wchłanianego leku określa się jako jego biodostępność, czyli stosunek AUC osoczowego po podaniu doustnym do AUC osoczowego po podaniu dożylnym tej samej dawki. Na biodostępność leku może wpływać metabolizm leku w przewodzie pokarmowym lub wątrobie, a także wchłanianie. Na przykład izomer (6s) leukoworyny ma ograniczoną biodostępność głównie z powodu szybkiej konwersji do 5-metylotetrahydrofolianu przed dotarciem do krążenia ogólnoustrojowego.Natomiast biodostępność (6R) leukoworyny jest ograniczona głównie przez wchłanianie. Biodostępność jest często bardzo zmienna i nieprzewidywalna,25, 135-138 i może być podkreślona przez jednoczesne podawanie innych chemioterapeutyków, szczególnie tych, które powodują toksyczne działanie na błonę śluzową przewodu pokarmowego.

zmienność dystrybucji leku może być przypisana zmianom wielkości ciała lub stosunkowi tłuszczu do masy całkowitej.139 w tym ostatnim przypadku może wystąpić zmieniona dystrybucja leków lipofilowych, która obejmuje większość naturalnych produktów przeciwnowotworowych i ich analogów. Najlepiej opisanym przykładem nieprawidłowej dystrybucji leku jest opóźniony klirens metotreksatu z powodu akumulacji i powolnego uwalniania leku z wodobrzusza lub wysięku opłucnowego.Okres półtrwania doksorubicyny, cyklofosfamidu i ifosfamidu w końcowej fazie eliminacji jest wydłużony u pacjentów otyłych.141, 142 w przypadku doksorubicyny i cyklofosfamidu wydaje się to być spowodowane zmniejszeniem klirensu, podczas gdy w przypadku ifosfamidu jest to związane ze zwiększoną objętością dystrybucji leku.

u wielu pacjentów z zaawansowanym rakiem występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby lub znane zmiany masowe w wątrobie, często związane ze znacznym niedożywieniem. Biorąc pod uwagę, że wiele leków przeciwnowotworowych są metabolizowane lub wydalane przez wątrobę, rozpoznawanie zmienionej eliminacji przez wątrobę staje się ważne w optymalizacji dawkowania chemioterapii. Niestety, zmieniona eliminacja wątrobowa lub metabolizm leków nie jest łatwo przewidywalny. Oczywiste jest, że pacjenci z ciężką hiperbilirubinemią spowodowaną zastąpieniem miąższu lub niedrożnością mogą mieć zmienioną eliminację.Nie jest jednak często uznawane, że u wielu pacjentów z prawidłowym stężeniem bilirubiny w surowicy może wystąpić niski klirens leku, powodujący wysokie pole pod krzywą AUC i odpowiednią toksyczność. Zmniejszenie stężenia albumin w surowicy (u pacjentów z prawidłowym stężeniem bilirubiny w surowicy) było związane ze zmniejszeniem wątrobowej eliminacji antypiryny, powszechnie stosowanego leku markerowego, oraz winblastyny i trimetreksatu.144-147 Tak więc, u pacjentów z albuminą w surowicy mniejszą niż 2.5 g / dL może być narażone na zwiększone ryzyko toksyczności i być potencjalnymi kandydatami do zmniejszenia dawki leków wymagających metabolizmu wątrobowego lub wydalania. Obecnie istnieje kilka twardych wytycznych przydatnych do dokładnego dawkowania leków przeciwnowotworowych w ustawieniu oczywistej choroby wątroby.

natomiast zmiany czynności nerek na ogół korelują z klirensem nerkowym leków, ponieważ klirens nerkowy leków ma tendencję do korelacji z klirensem kreatyniny. Zostało to dobrze ustalone dla karboplatyny, dla której istnieje ścisły związek między czynnością nerek a klirensem karboplatyny. Związek ten można wykorzystać prospektywnie w celu zmiany dawki karboplatyny i uniknięcia nadmiernej toksyczności.151-153 ponadto, ostatnie badanie sugerowało, że konieczne jest zmniejszenie dawki topotekanu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

zaburzenia wiązania z białkami występują często, ale rzadko mają wpływ na wynik kliniczny. Wiele leków przeciwnowotworowych, takich jak alkaloidy Vinca i etopozyd, jest silnie związanych z białkami.Zmiany w wiązaniu z białkami mogą wpływać na klirens leku.Co najważniejsze, przy interpretacji mierzonego całkowitego stężenia leku w osoczu należy wziąć pod uwagę nieprawidłowe Wiązanie się z białkami, ponieważ zmniejszenie wiązania z białkami spowoduje względne zwiększenie farmakologicznie aktywnego wolnego leku.143158