pięćset milionów lat temu nastąpił niezwykły rozwój w ewolucji komórkowej: tworzenie osłony izolacyjnej (mieliny) na włóknach nerwowych (aksonach) u kręgowców. Osłona mielinowa przekształciła sposób przekazywania impulsów nerwowych, zmuszając potencjały działania do szybkiego” przeskakiwania ” między okresowymi przerwami w mielinie (węzłach Ranviera), co znacznie zwiększyło prędkość transmisji i podniosło funkcje nerwowe znacznie poza Bezkręgowce. Dopiero rozwój mikroskopii elektronowej ujawnił zaskakującą submikroskopową strukturę mieliny. Zamiast wydzielania aksonu, stwierdzono, że mielina jest grubym owinięciem silnie skompaktowanych warstw błony komórkowej, obróconych wokół aksonu przez komórki nonneuronalne (glej). Mielina i węzły Ranviera to najbardziej złożone połączenia komórkowo-komórkowe, wymagające precyzyjnego rozpoznania komórki, syntezy ogromnych ilości wyspecjalizowanej błony komórkowej i skomplikowanej ruchliwości komórek, aby owinąć do 100 warstw błony wokół aksonów. Uszkodzenie mieliny jest źródłem wielu chorób i niepełnosprawności, a ostatnio mielina przyciągnęła uwagę jako możliwy nowy mechanizm komórkowy uczestniczący w uczeniu się (Fields, 2010). Badania Snaidero et al. (2014), dostarczają nowych informacji na temat dynamiki komórkowej i sygnalizacji molekularnej kontrolującej tworzenie i przebudowę mieliny. Praca rozwija zrozumienie, w jaki sposób błona mielinowa jest dodawana do istniejącej osłony, co ma znaczenie dla rozwoju układu nerwowego, choroby i zrozumienia, w jaki sposób mielina może być przebudowywana w celu optymalizacji funkcji.

w ośrodkowym układzie nerwowym mielina jest tworzona przez wielobiegunowe gleje, oligodendrocyty, które mogą rozciągać dziesiątki smukłych procesów komórkowych, aby jednocześnie wytworzyć wiele aksonów. Owijanie wielu warstw membrany wokół aksonu, tak jak nawijanie taśmy elektrycznej na drucie, jest topologiczną niemożliwością dla wielobiegunowej komórki. Mielina powstaje w PNS (obwodowy układ nerwowy) i OUN przez najbardziej wewnętrzny proces glejowy podobny do arkusza w kontakcie z aksonem spiralnym wokół niego i wirującym wieloma warstwami zachodzącej błony. Cytoplazma zostaje wydalona ze wszystkich, z wyjątkiem najbardziej wewnętrznych i zewnętrznych warstw osłonki mielinowej. W warstwach interwencyjnych błony komórkowe łączą się, tworząc zwartą mielinę w wyniku działania podstawowego białka mieliny (MBP), występującego preferencyjnie w zwartych warstwach mieliny. Proces mielinizacji rozpoczyna się, gdy proces komórki oligodendrocytowej styka się z aksonem i tworzy wyspecjalizowane złącze membranowe „spoina punktowa”, opisane przez Luse w 1959 roku. Połączenie to jest obecnie rozumiane jako wyspecjalizowana domena błonowa do komunikacji międzykomórkowej między procesem komórek glejowych a aksonem (Wake et al., 2011). Następnie proces glejowy rozszerza się poprzecznie wzdłuż aksonu i zaczyna go otaczać w sposób nieuniform (Luse, 1959). Ponieważ segment mieliny między każdym węzłem Ranviera jest kilka razy większy niż oligodendrocyt, podczas owijania, proces komórek glejowych rozszerza się poprzecznie w wstęgę, która rozszerza się na szerokość, aby owinąć całą długość intermodalną. Można to zaobserwować w badaniach obrazowych na żywo, gdzie proces został porównany do robienia rogalika z trójkątnego kawałka ciasta (Sobottka et al., 2011). Korzystanie z podobnych metod i Szeregowego obrazowania twarzy bloku mielinizacji u danio pręgowanego, Snaidero et al., dostarczyć danych zgodnych z tym mechanizmem powstawania mieliny (rycina 1).

Snaidero i współpracownicy zajmują się pytaniem, w jaki sposób błona i białka są dostarczane do zaawansowanego języka wewnętrznego mieliny nie tylko podczas rozwoju, ale przez całe życie, ponieważ długość osłonki mielinowej musi się rozszerzać, a dodatkowe warstwy mieliny są dodawane, gdy aksony rosną w kalibrze i długości wraz ze wzrostem ciała.

oligodendrocyty są wysoce spolaryzowanymi komórkami, które syntetyzują ogromne ilości wyspecjalizowanych błon do aksonów. W związku z tym handel pęcherzykami, specyficznymi mRNA i białkami jest wysoce spolaryzowany i precyzyjnie sortowany w oligodendrocytach, aby wygenerować i utrzymać unikalny skład osłonki mielinowej i domen błonowych ciała komórkowego. Glikoproteina wirusa pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej (VSC-G), marker handlu do regionu bazolateralnego komórek, jest przemycany z dala od ciała komórki i gromadzi się selektywnie w subkomórkowej domenie osłonki mielinowej oligodendrocytów w hodowli komórkowej (Baron i wsp ., 1999). Dostarczanie VSC do błony zależy od submembrany F-aktyny na krawędzi czołowej, jak pokazano przez zakłócenie cytoszkieletu lub zmianę polimeryzacji aktyny kinazami białkowymi. Snaidero et al., replikować te wyniki hodowli komórkowej i wykazać, że występuje to również In vivo przez wstrzyknięcie wirusa do mózgu podczas mielinizacji ciała modzelowatego i obserwując VSC gromadzące się w języku wewnętrznym mieliny przylegającej do błony aksonowej.

tworzenie gęstych warstw silnie zwartej błony komórkowej stwarza przeszkodę w dostarczaniu białek i lipidów, aby zastąpić te utracone ze zwartej osłonki mielinowej i dostarczyć wewnętrzny język nieskompaktowanej błony, gdzie powstają nowe warstwy mieliny. Boczne domeny cytoplazmatyczne na krawędzi każdej warstwy mieliny pozostają nieskompaktowane i w kontakcie z błoną aksonalną. Te rurki cytoplazmy na krawędzi każdego arkusza poruszają się w ciągłej helisie wokół aksonu w kierunku przyszłego węzła Ranviera, gdzie układają się i tworzą pętle paranodalne, jak widać w przekroju flankującym węzeł. Ten długi spiralny kanał cytoplazmatyczny zapewnia drogę na duże odległości do transportu materiału z ciała komórki. Transport jest również ułatwiony przez fenestrowane kieszenie cytoplazmy przenikające między warstwami zwartej mieliny.

oprócz zapewnienia kanału do przenoszenia składników komórkowych przez zagęszczoną mielinę, uważa się, że te kanały cytoplazmatyczne umożliwiają dynamiczną regulację osłonki mielinowej do udziału „w dynamicznym procesie, w którym lamele mielinowe są stale rozdzielane i łączą się podczas życia w odpowiedzi na naprężenia fizjologiczne i szczepy” (Robertson, 1958, cytowany w Velumian et al., 2011). Wypełnienie kanałów cytoplazmatycznych fluorescencyjnym barwnikiem Lucifer yellow pokazuje, że mogą one znajdować się w Stanach otwartych lub zamkniętych, przypuszczalnie związanych ze stabilnością i dynamiką mieliny (Velumian et al., 2011). Snaidero et al., zapewniają ważny postęp, pokazując, że kanały te mogą być regulowane poprzez stymulowanie syntezy mieliny.

hamowanie sygnalizacji PI3K stymuluje tworzenie nowych warstw mieliny poprzez działanie na AKT, ssak cel rapamycyny (mTOR) i inne substraty w celu promowania polaryzacji komórek, wzrostu procesu glejowego i mielinizacji. PIP3 jest antagonizowany przez fosfatazę i homolog tenesin (PTEN), który defosforyluje PIP3 do PIP2. Wcześniej członkowie tego zespołu badawczego odkryli, że komórki mielinizacyjne pozbawione PTEN mają podwyższony poziom PIP3 i hipermielinizację, nawet gdy są indukowane w dojrzałych oligodendrocytach (Goebbels et al., 2010).

tutaj Snaidero i współpracownicy donoszą, że gdy synteza mieliny jest stymulowana w ten sposób (przez warunkową inaktywację Pten, która podnosi poziom PI(3,4,5)P3), liczba kanałów cytoplazmatycznych wzrosła wraz ze wzrostem mielinizacji. Co więcej, duża liczba bogatych w cytoplazmę inkluzji postępowała wzdłuż długości osłonki mielinowej, gdy oglądano ją w długim odcinku, wyjaśniając, w jaki sposób nowe warstwy mieliny mogą być ułożone pod istniejącymi warstwami zwartej mieliny.

istnieje obecnie zainteresowanie możliwością, że przebudowa mieliny może uczestniczyć w uczeniu się, funkcjach poznawczych i chorobach psychicznych poprzez dostosowanie prędkości przewodzenia do optymalnej funkcji w sposób zależny od aktywności (Fields, 2010). Zmiany anizotropii dyfuzji wody obserwowane przez obrazowanie tensorowe dyfuzji w regionach istoty białej u osób po uczeniu się (Zatorre et al., 2012) może odzwierciedlać zmiany w mielinizacji lub występować szybciej w wyniku zmiany dyfuzji wody przez te kanały cytoplazmatyczne otwarte po uczeniu się.

opierając się na orientacji oligodendrocytów w kierunku katody w hodowlach komórkowych z nałożonym zewnątrzkomórkowym polem elektrycznym (1V/cm), autorzy spekulują, że podwyższone zewnątrzkomórkowe stężenie K+ w węźle Ranviera wytwarzane przez powtarzające się wypalanie potencjału czynnościowego może promować handel składnikami błonowymi i stymulować owijanie mieliny w węźle. Przyszłe badania będą potrzebne do określenia, czy pole elektryczne o odpowiedniej polaryzacji i intensywności jest generowane w rozwijającym się węźle, ale mechanizm ten może być bardziej istotny dla patologicznego wpływu na mielinę podczas hipereksytucji niż dla normalnego rozwoju węzła.

autorzy interpretują wynik jako bezpośrednie działanie sygnału zależnego od PI(3,4,5)P3 na otwarcie kanałów cytoplazmatycznych, ale teoretycznie kanały cytoplazmatyczne musiałyby ponownie otworzyć się w odpowiedzi na każdy czynnik, który zwiększył mielinogenezę lub przedłużył mielinację do dorosłości, taki jak sygnalizacja Akt (Flores et al., 2008) lub regulacji czynnika wzrostu. Inne pytania na przyszłość to: w jaki sposób axon kieruje procesem mielinizacji? W jaki sposób ustala się i utrzymuje lokalizację węzłową oraz jej strukturę? Czy istnieje mechanizm rozrzedzania mieliny, a jeśli tak, to czy jest to odwrócenie procesu mielinogenezy, czy inny proces? Czy na propagację potencjału czynnościowego wpływają zmiany w inkluzjach cytoplazmatycznych między warstwami zwartej mieliny? W jaki sposób zaburzenia dynamiki kanału cytoplazmatycznego mogą uczestniczyć w chorobie? Czy aktywność potencjału czynnościowego wpływa na otwarcie lub zamknięcie kanałów cytoplazmatycznych w sposób zależny od aktywności, aby regulować prędkość przewodzenia? Oczywiście te nowe ustalenia otwierają nowe możliwości dochodzenia.