odporność adaptacyjna jest definiowana przez dwie ważne cechy: swoistość i pamięć. Swoistość odnosi się do zdolności adaptacyjnego układu odpornościowego do celowania w określone patogeny, a pamięć odnosi się do jego zdolności do szybkiej reakcji na patogeny, na które wcześniej był narażony. Na przykład, gdy jednostka odzyskuje się z ospy wietrznej, organizm rozwija pamięć infekcji, która konkretnie ochroni ją przed czynnikiem sprawczym, wirusem ospy wietrznej i półpaśca, jeśli zostanie ponownie wystawiona na działanie wirusa później.

Rysunek 1. Kliknij, aby powiększyć obraz. Wykres ten ilustruje pierwotną i wtórną odpowiedź immunologiczną związaną z wytwarzaniem przeciwciał po początkowej i wtórnej ekspozycji na antygen. Zauważ, że reakcja wtórna jest szybsza i zapewnia znacznie wyższe stężenie przeciwciała.

swoistość i pamięć są osiągane przez zasadniczo programowanie niektórych komórek zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną w celu szybkiej odpowiedzi na kolejne narażenia patogenu. Programowanie to następuje w wyniku pierwszej ekspozycji na patogen lub szczepionkę, która wywołuje pierwotną odpowiedź. Kolejne narażenie powoduje wtórną reakcję, która jest szybsza i silniejsza w wyniku pamięci ciała o pierwszej ekspozycji(ryc. 1). Ta wtórna odpowiedź jest jednak specyficzna dla danego patogenu. Na przykład narażenie na jeden wirus (np. wirus ospy wietrznej i półpaśca) nie zapewni ochrony przed innymi chorobami wirusowymi (np. odrą, świnką lub polio).

adaptacyjna odporność swoista obejmuje działania dwóch różnych typów komórek: limfocytów B (komórki B) i limfocytów T (komórki T). Chociaż limfocyty B i limfocyty T powstają ze wspólnego szlaku różnicowania hematopoetycznych komórek macierzystych (patrz rysunek 1 w obronie komórkowej), ich miejsca dojrzewania i ich rola w odporności adaptacyjnej są bardzo różne.

komórki B dojrzewają w szpiku kostnym i są odpowiedzialne za produkcję glikoprotein zwanych przeciwciałami lub immunoglobulinami. Przeciwciała są zaangażowane w obronę organizmu przed patogenami i toksynami w środowisku zewnątrzkomórkowym. Mechanizmy adaptacyjnej odporności swoistej, które obejmują limfocyty B i produkcję przeciwciał, określa się jako odporność humoralna. Dojrzewanie komórek T zachodzi w grasicy. Limfocyty T działają jako centralny koordynator zarówno wrodzonych, jak i adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych. Są również odpowiedzialne za niszczenie komórek zakażonych wewnątrzkomórkowymi patogenami. Celowanie i niszczenie wewnątrzkomórkowych patogenów przez komórki T nazywa się odpornością komórkową lub odpornością komórkową.

antygeny

Aktywacja adaptacyjnej obrony immunologicznej jest wyzwalana przez specyficzne dla patogenu struktury molekularne zwane antygenami. Antygeny są podobne do patogen-associated molecular patterns (PAMPs) omówione w rozpoznawaniu patogenu i fagocytozy; jednak, podczas gdy PAMPs są strukturami molekularnymi znajdującymi się na licznych patogenach, antygeny są unikalne dla konkretnego patogenu. Antygeny, które stymulują adaptacyjną odporność na ospę wietrzną, na przykład, są unikalne dla wirusa ospy wietrznej i półpaśca, ale znacznie różnią się od antygenów związanych z innymi patogenami wirusowymi.

termin antygen był początkowo używany do opisania cząsteczek, które stymulują produkcję przeciwciał; w rzeczywistości termin pochodzi od kombinacji słów przeciwciało i generator, a cząsteczka, która stymuluje produkcję przeciwciał, mówi się, że jest antygenowa. Jednak rola antygenów nie ogranicza się do odporności humoralnej i produkcji przeciwciał; antygeny odgrywają również istotną rolę w stymulowaniu odporności komórkowej i z tego powodu antygeny są czasami dokładniej określane jako immunogeny. W tym tekście będziemy jednak zazwyczaj odnosić się do nich jako do antygenów.

patogeny posiadają różne struktury, które mogą zawierać antygeny. Na przykład antygeny z komórek bakteryjnych mogą być związane z ich kapsułkami, ścianami komórkowymi, fimbriami, wicią lub pili. Antygeny bakteryjne mogą być również związane z zewnątrzkomórkowymi toksynami i enzymami, które wydzielają. Wirusy posiadają różne antygeny związane z ich capsids, koperty, i struktury kolców, których używają do mocowania do komórek.

Rysunek 2. Antygen jest makrocząsteczką, która reaguje ze składnikami układu odpornościowego. Dany antygen może zawierać kilka motywów rozpoznawanych przez komórki odpornościowe.

antygeny mogą należeć do dowolnej liczby klas molekularnych, w tym węglowodanów, lipidów, kwasów nukleinowych, białek i kombinacji tych cząsteczek. Antygeny różnych klas różnią się zdolnością do stymulowania adaptacyjnych mechanizmów obronnych układu odpornościowego, a także rodzajem odpowiedzi, którą stymulują (humoralnej lub komórkowej). Złożoność strukturalna cząsteczki antygenowej jest ważnym czynnikiem jej potencjału antygenowego. Ogólnie rzecz biorąc, bardziej złożone cząsteczki są bardziej skuteczne jako antygeny. Na przykład trójwymiarowa złożona struktura białek czyni je najbardziej skutecznymi i silnymi antygenami, zdolnymi do stymulowania zarówno odporności humoralnej, jak i komórkowej. Dla porównania węglowodany mają mniej złożoną strukturę, a zatem są mniej skuteczne jako antygeny; mogą tylko stymulować humoralną obronę immunologiczną. Lipidy i kwasy nukleinowe są najmniejszymi cząsteczkami antygenowymi, a w niektórych przypadkach mogą stać się antygenami tylko w połączeniu z białkami lub węglowodanami w celu utworzenia glikolipidów, lipoprotein lub nukleoprotein.

3. Typowy antygen białkowy ma wiele epitopów, pokazanych przez zdolność trzech różnych przeciwciał do wiązania się z różnymi epitopami tego samego antygenu.

jednym z powodów, dla których trójwymiarowa złożoność antygenów jest tak ważna, jest to, że przeciwciała i komórki T nie rozpoznają i nie oddziałują z całym antygenem, ale z mniejszymi odsłoniętymi obszarami na powierzchni antygenów zwanymi epitopami. Pojedynczy antygen może posiadać kilka różnych epitopów (fig. 2), a różne przeciwciała mogą wiązać się z różnymi epitopami na tym samym antygenie (Fig.3). Na przykład wici bakteryjne są dużą, złożoną strukturą białkową, która może posiadać setki, a nawet tysiące epitopów o unikalnych trójwymiarowych strukturach. Ponadto wici z różnych gatunków bakterii (lub nawet szczepów tego samego gatunku) zawierają unikalne epitopy, które mogą być związane tylko przez specyficzne przeciwciała.

rozmiar antygenu jest kolejnym ważnym czynnikiem w jego potencjale antygenowym. Podczas gdy duże struktury antygenowe, takie jak flagella, posiadają wiele epitopów, niektóre cząsteczki są zbyt małe, aby same mogły być antygenowe. Takie cząsteczki, zwane haptenami, są zasadniczo wolnymi epitopami, które nie są częścią złożonej trójwymiarowej struktury większego antygenu. Aby hapten stał się antygenem, musi najpierw przyłączyć się do większej cząsteczki nośnika (Zwykle białka) w celu wytworzenia sprzężonego antygenu. Przeciwciała specyficzne dla haptenu wytwarzane w odpowiedzi na sprzężony antygen są wtedy w stanie oddziaływać z niezwiązanymi wolnymi cząsteczkami haptenu. Nie wiadomo, czy hapteny są związane z jakimikolwiek specyficznymi patogenami, ale są one odpowiedzialne za niektóre reakcje alergiczne. Na przykład hapten urushiol, cząsteczka znajdująca się w oleju roślin, które powodują trujący bluszcz, powoduje odpowiedź immunologiczną, która może prowadzić do ciężkiej wysypki (zwanej kontaktowym zapaleniem skóry). Podobnie, penicylina haptenowa może powodować reakcje alergiczne na leki z klasy penicyliny.

przeciwciała

przeciwciała (zwane także immunoglobulinami) to glikoproteiny obecne zarówno we krwi, jak i w płynach tkankowych. Podstawowa struktura monomeru przeciwciała składa się z czterech łańcuchów białkowych połączonych wiązaniami dwusiarczkowymi (Fig.4). Wiązanie dwusiarczkowe jest wiązaniem kowalencyjnym między grupami sulfhydrylowymi r znajdującymi się na dwóch aminokwasach cysteiny. Dwa największe łańcuchy są identyczne do siebie i nazywane są łańcuchami ciężkimi. Dwa mniejsze łańcuchy są również identyczne do siebie i nazywane są łańcuchami lekkimi. Połączone ze sobą łańcuchy ciężkie i lekkie tworzą podstawową strukturę w kształcie litery Y.

Rysunek 4. a) typowa czterochłonowa struktura generycznego monomeru przeciwciała. B) odpowiednią trójwymiarową strukturę przeciwciała IgG. (kredyt b: modyfikacja pracy Tima Vickersa)

dwa „ramiona” cząsteczki przeciwciała w kształcie litery Y są znane jako region Fab, dla ” fragmentu wiązania antygenu.”Skrajnym końcem regionu Fab jest Region zmienny, który służy jako miejsce wiązania antygenu. Sekwencja aminokwasowa w regionie zmiennym dyktuje trójwymiarową strukturę, a tym samym specyficzny trójwymiarowy epitop, z którym Region Fab jest zdolny do wiązania. Chociaż specyficzność epitopów regionów Fab jest identyczna dla każdego ramienia pojedynczej cząsteczki przeciwciała, region ten wykazuje wysoki stopień zmienności między przeciwciałami o różnej specyficzności epitopów. Wiązanie z regionem Fab jest niezbędne do neutralizacji patogenów, aglutynacji lub agregacji patogenów oraz cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał.

region stały cząsteczki przeciwciała obejmuje pień y i dolną część każdego ramienia Y. pień Y jest również nazywany regionem Fc, Dla „fragmentu krystalizacji” i jest miejscem wiązania czynnika dopełniacza i wiązania się z komórkami fagocytarnymi podczas opsonizacji zależnej od przeciwciał.

klasy przeciwciał

stały region cząsteczki przeciwciała określa jego klasę lub izotyp. Pięć klas przeciwciał to IgG, IgM, IgA, IgD i IgE. Każda klasa posiada unikalne łańcuchy ciężkie oznaczone greckimi literami γ, μ, α, δ i ε, odpowiednio. Klasy przeciwciał wykazują również istotne różnice w obfitości w surowicy, układzie, miejscach działania ciała, funkcyjnych rolach i wielkości (Tabela 1).

IgG jest monomerem, który jest zdecydowanie najobficiej występującym przeciwciałem w ludzkiej krwi, stanowiącym około 80% całkowitego przeciwciała w surowicy. IgG skutecznie przenika do przestrzeni tkankowych i jest jedyną klasą przeciwciał o zdolności do przekraczania bariery łożyskowej, zapewniając bierną odporność rozwijającemu się płodowi w czasie ciąży. IgG jest również najbardziej wszechstronną klasą przeciwciał pod względem swojej roli w obronie organizmu przed patogenami.

IgM jest początkowo wytwarzany w postaci związanej z błoną monomeryczną, która służy jako receptor wiążący antygen na komórkach B. Wydzielana forma IgM składa się w pentamer z pięcioma monomerami IgM związanymi ze sobą strukturą białkową zwaną łańcuchem J. Chociaż położenie łańcucha J względem regionów Fc pięciu monomerów uniemożliwia IgM wykonywanie niektórych funkcji IgG, dziesięć dostępnych miejsc Fab związanych z pentamerycznym IgM czyni go ważnym przeciwciałem w arsenale obrony organizmu. IgM jest pierwszym przeciwciałem wytwarzanym i wydzielanym przez komórki B podczas pierwotnej i wtórnej odpowiedzi immunologicznej, dzięki czemu IgM specyficzny dla patogenu jest cennym markerem diagnostycznym podczas aktywnych lub świeżych infekcji.

IgA stanowi około 13% całkowitego stężenia przeciwciał w surowicy, a wydzielnicza Iga jest najczęstszą i najobficiej występującą klasą przeciwciał w wydzielinach śluzowych, które chronią błony śluzowe. IgA można również znaleźć w innych wydzielinach, takich jak mleko matki, łzy i ślina. Wydzielniczy IgA jest zmontowany do postaci dimerycznej z dwoma monomerami połączonymi strukturą białkową zwaną składnikiem wydzielniczym. Jedną z ważnych funkcji wydzielniczej IgA jest pułapka patogenów w śluzie, dzięki czemu można je później wyeliminować z organizmu.

podobnie jak IgM, IgD jest monomerem związanym z błoną znajdowanym na powierzchni komórek B, gdzie służy jako receptor wiążący antygen. Jednak IgD nie jest wydzielany przez komórki B i tylko śladowe ilości są wykrywane w surowicy. Te śladowe ilości najprawdopodobniej pochodzą z degradacji starych komórek B i uwalniania cząsteczek IgD z ich błon cytoplazmatycznych.

IgE to najmniej obfita klasa przeciwciał w surowicy. Podobnie jak IgG, jest wydzielany jako monomer, ale jego rola w odporności adaptacyjnej ogranicza się do obrony przeciwpasożytniczej. Region Fc IgE wiąże się z bazofilami i komórkami tucznymi. Obszar Fab związanej IgE oddziałuje następnie ze specyficznymi epitopami antygenu, powodując, że komórki uwalniają silne mediatory prozapalne. Reakcja zapalna wynikająca z aktywacji komórek tucznych i bazofilów pomaga w obronie przed pasożytami, ale reakcja ta ma również kluczowe znaczenie dla reakcji alergicznych (patrz choroby układu odpornościowego).

Tabela 1. The Five Immunoglobulin (Ig) Classes
	IgG monomer	IgM pentameter	Secretory IgA dimer	IgD monomer	IgE monomer
Structure
Heavy Chains	γ	μ	α	δ	ε
Number of antigen binding sites	2	10	4	2	2
Molecular weight (Daltons)	150,000	900,000	385,000	180,000	200,000
Percentage of total antibody in serum	80%	6%	13% (monomer)	< 1%	< 1%
Crosses placenta	yes	no	no	no	no
Fixes complement	yes	yes	no	no	no
Fc binds to	phagocytes				mast cells and basophils
Function	Neutralization, agglutination, complement activation, opsonization, and cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał.	neutralizacja, aglutynacja i aktywacja dopełniacza. Forma monomeru służy jako receptor limfocytów B.	neutralizacja i wychwytywanie patogenów w śluzie.	receptor limfocytów B.	Aktywacja bazofilów i komórek tucznych przeciwko pasożytom i alergenom.

interakcje antygen-przeciwciało

różne klasy przeciwciał odgrywają ważną rolę w obronie organizmu przed patogenami. Funkcje te obejmują neutralizację patogenów, opsonizację dla fagocytozy, aglutynację, aktywację dopełniacza i cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał. W przypadku większości tych funkcji przeciwciała stanowią również ważny związek między adaptacyjną odpornością specyficzną a wrodzoną odpornością niespecyficzną.

neutralizacja polega na wiązaniu niektórych przeciwciał (IgG, IgM lub Iga) z epitopami na powierzchni patogenów lub toksyn, zapobiegając ich przywiązaniu do komórek. Na przykład wydzielnicza IgA może wiązać się ze specyficznymi patogenami i blokować początkowe przywiązanie do komórek błony śluzowej jelit. Podobnie specyficzne przeciwciała mogą wiązać się z niektórymi toksynami, blokując ich przyłączanie do komórek docelowych, a tym samym neutralizując ich toksyczne działanie. Wirusy można neutralizować i zapobiegać infekowaniu komórki za pomocą tego samego mechanizmu (ryc. 5).

Rysunek 5. Neutralizacja polega na wiązaniu specyficznych przeciwciał przeciwko antygenom znajdującym się na bakteriach, wirusach i toksynach, zapobiegając ich przyłączaniu się do komórek docelowych.

jak opisano w Obrony chemicznej, opsonizacja jest powłoką patogenu z cząsteczkami, takimi jak czynniki dopełniacza, białko C-reaktywne i surowica amyloid A, aby pomóc w wiązaniu fagocytów w celu ułatwienia fagocytozy. Przeciwciała IgG służą również jako doskonałe opsoniny, wiążąc ich Fab miejsca do specyficznych epitopów na powierzchni patogenów. Komórki fagocytarne, takie jak makrofagi, komórki dendrytyczne i neutrofile, mają receptory na swoich powierzchniach, które rozpoznają i wiążą się z częścią Fc cząsteczek IgG; w ten sposób IgG pomaga takim fagocytom przyczepić się i pochłonąć patogeny, które wiążą (Fig.6).

Rysunek 6. Przeciwciała służą jako opsoniny i hamują infekcję poprzez tagowanie patogenów w celu zniszczenia przez makrofagi, komórki dendrytyczne i neutrofile. Te komórki fagocytarne wykorzystują receptory Fc do wiązania się z patogenami Opsonizowanymi IgG i rozpoczynają pierwszy etap przywiązania przed fagocytozą.

Rysunek 7. Przeciwciała, zwłaszcza przeciwciała IgM, aglutynują bakterie poprzez wiązanie się z epitopami na dwóch lub więcej bakteriach jednocześnie. Gdy wiele patogenów i przeciwciał są obecne, Agregaty tworzą, gdy miejsca wiązania przeciwciał wiążą się z oddzielnymi patogenami.

aglutynacja lub agregacja obejmuje sieciowanie patogenów przez przeciwciała w celu wytworzenia dużych agregatów (Fig.7). IgG ma dwa miejsca wiążące antygen Fab, które mogą wiązać się z dwoma oddzielnymi komórkami patogenu, zlepiając je razem. Gdy zaangażowane są liczne przeciwciała IgG, mogą rozwinąć się duże agregaty; agregaty te są łatwiejsze dla nerek i śledziony do filtrowania z krwi i łatwiejsze dla fagocytów do połknięcia w celu zniszczenia. Pentameryczna struktura IgM zapewnia dziesięć miejsc wiązania Fab na cząsteczkę, co czyni go najbardziej skutecznym przeciwciałem do aglutynacji.

inną ważną funkcją przeciwciał jest aktywacja kaskady dopełniacza. Jak omówiono w poprzednim rozdziale, system dopełniacza jest ważnym składnikiem wrodzonej obrony, promując odpowiedź zapalną, rekrutując fagocyty do miejsca infekcji, wzmacniając fagocytozę przez opsonizację i zabijając Gram-ujemne patogeny bakteryjne za pomocą kompleksu ataku membrany (MAC). Aktywacja dopełniacza może nastąpić poprzez trzy różne drogi (patrz rysunek 2 w obronie chemicznej), ale najbardziej efektywny jest szlak klasyczny, który wymaga wstępnego wiązania przeciwciał IgG lub IgM z powierzchnią komórki patogenu, co pozwala na rekrutację i aktywację kompleksu C1.

kolejną ważną funkcją przeciwciał jest cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), która nasila zabijanie patogenów, które są zbyt duże, aby mogły być fagocytozowane. Proces ten jest najlepiej scharakteryzowany dla naturalnych komórek zabójczych (komórek NK), jak pokazano na fig.8, ale może również obejmować makrofagi i eozynofile. ADCC występuje, gdy Region Fab przeciwciała IgG wiąże się z dużym patogenem; receptory Fc na komórkach efektorowych (np. komórkach NK) następnie wiążą się z regionem Fc przeciwciała, doprowadzając je do bliskiego Zbliżenia z docelowym patogenem. Następnie komórka efektorowa wydziela silne cytotoksyny (np. perforynę i granzymy), które zabijają patogen.

Rysunek 8. W tym przykładzie ADCC, przeciwciała wiążą się z dużą patogenną komórką, która jest zbyt duża dla fagocytozy, a następnie wiążą się z receptorami Fc na błonie naturalnej komórki zabójcy. Ta interakcja doprowadza komórkę NK do bliskiego Zbliżenia, gdzie może zabić patogen poprzez uwalnianie śmiertelnych zewnątrzkomórkowych cytotoksyn.