Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści angiotensyny II, leki proste.
kod ATC: C09C A04.
mechanizm działania: Irbesartan jest silnym, aktywnym po podaniu doustnym, selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II (Typ AT1). Uważa się, że angiotensyna II blokuje wszystkie działania angiotensyny II poprzez receptor AT1, niezależnie od źródła lub drogi syntezy angiotensyny II. Selektywny antagonizm wobec receptorów angiotensyny II (AT1) powoduje zwiększenie stężenia w osoczu reniny i angiotensyny II oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. Irbesartan, w dawkach terapeutycznych, nie wpływa znacząco na stężenie potasu w surowicy. Irbesartan nie hamuje działania Ace (kininaza-II), enzymu, który wytwarza angiotensynę-II, a także rozkłada bradykininę do nieczynnych metabolitów. Irbesartan nie wymaga aktywacji metabolicznej do swojej aktywności.
skuteczność kliniczna:
nadciśnienie tętnicze
Irbesartan obniża ciśnienie tętnicze krwi przy minimalnych zmianach częstości akcji serca. Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi jest zależne od dawki w przypadku dawek podawanych raz na dobę, z tendencją do osiągnięcia plateau w dawkach większych niż 300 mg. Dawki 150-300 mg raz na dobę obniżają ciśnienie tętnicze krwi w pozycji leżącej lub siedzącej w okresie najmniejszej aktywności preparatu (tj. 24 godziny po podaniu) średnio o 8-13/5-8 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) większe niż w grupie placebo.
maksymalne obniżenie ciśnienia krwi występuje w ciągu 3-6 godzin po podaniu, a działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Po 24 godzinach obniżenie ciśnienia krwi wynosiło 60 – 70% odpowiadającego mu maksymalnego obniżenia ciśnienia rozkurczowego i skurczowego po podaniu zalecanych dawek. Podawanie dawki 150 mg raz na dobę powodowało podobne działanie w okresie najmniejszej aktywności preparatu i średnio w ciągu 24 godzin, jak podawanie tej samej dawki całkowitej dwa razy na dobę.
działanie obniżające ciśnienie krwi irbesartanu jest oczywiste w ciągu 1-2 tygodni, z maksymalną skutecznością występującą w ciągu 4-6 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Po odstawieniu leku ciśnienie krwi stopniowo powraca do wartości wyjściowych. Nie obserwowano nadciśnienia z odbicia.
działanie obniżające ciśnienie krwi irbesartanu i tiazydowych leków moczopędnych sumuje się. U pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego krwi podczas stosowania irbesartanu w monoterapii, dodanie małej dawki hydrochlorotiazydu (12, 5 mg) do irbesartanu raz na dobę, powoduje dalsze, skorygowane względem placebo, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, w okresie najmniejszej aktywności preparatu, o 7-10/3-6 mm Hg (skurczowe/rozkurczowe).
skuteczność irbesartanu nie zależy od wieku ani płci. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych wpływających na układ renina-angiotensyna, pacjenci rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym słabiej odpowiadają na monoterapię irbesartanem. Podczas jednoczesnego podawania irbesartanu z hydrochlorotiazydem w małej dawce (np. 12, 5 mg na dobę), działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej jest zbliżone do działania u pacjentów rasy białej.
nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie kwasu moczowego w surowicy lub jego wydzielanie z moczem.
dzieci i młodzież
obniżenie ciśnienia tętniczego krwi o 0, 5 mg/kg (Małe), 1, 5 mg/kg (Średnie) i 4.(Duże) docelowe dawki irbesartanu dostosowywane do dawki 5 mg/kg mc.były oceniane u 318 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat przez okres trzech tygodni u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym lub występującymi czynnikami ryzyka (cukrzyca, wywiad rodzinny w kierunku nadciśnienia tętniczego). Pod koniec trzech tygodni średnie zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych pierwszorzędowej zmiennej skuteczności, skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w pozycji siedzącej (SeSBP), mierzonego w okresie najmniejszej aktywności preparatu, wynosiło 11, 7 mmHg (Dla dawki małej), 9, 3 mmHg (Dla dawki średniej), 13, 2 mmHg (Dla dawki dużej). Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy tymi dawkami. Skorygowana średnia zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi w pozycji siedzącej (ang. seated diastolic blood pressure, SeDBP), mierzonego w okresie najmniejszej aktywności preparatu, wynosiła: 3, 8 mmHg (Dla dawki małej), 3.2 mmHg (Dla dawki średniej), 5, 6 mmHg (Dla dawki dużej). W okresie kolejnych dwóch tygodni, kiedy pacjentów ponownie randomizowano do grupy otrzymującej Aktywny produkt leczniczy lub placebo, u pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zwiększenie SeSBP i SeDBP o 2, 4 oraz 2, 0 mmHg w porównaniu ze zmianami, odpowiednio, o +0, 1 i-0, 3 mmHg u pacjentów otrzymujących wszystkie dawki irbesartanu (patrz punkt 4.2).
nadciśnienie tętnicze i cukrzyca typu 2 z chorobą nerek
„Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)” pokazuje, że irbesartan spowalnia postęp choroby nerek u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i jawną proteinurią. IDNT było podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniem oceniającym zachorowalność i śmiertelność, w którym porównywano Irbesartan, amlodypinę i placebo. U 1715 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, proteinurią ≥ 900 mg/dobę i stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie 1, 0-3, 0 mg/dl, badano długotrwały wpływ (średnio 2, 6 roku) irbesartanu na postęp choroby nerek i śmiertelność, niezależnie od przyczyny. Pacjentom zwiększano dawkę irbesartanu od 75 mg do dawki podtrzymującej 300 mg, od 2, 5 mg do 10 mg amlodypiny lub placebo, jako tolerowane. Pacjenci ze wszystkich leczonych grup otrzymywali zazwyczaj od 2 do 4 leków przeciwnadciśnieniowych (np. leki moczopędne, beta-adrenolityki, alfa-adrenolityki) w celu osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego krwi ≤ 135/85 mmHg lub zmniejszenia ciśnienia skurczowego o 10 mmHg, jeśli wartość początkowa wynosiła > 160 mmHg. U sześćdziesięciu procent (60%) pacjentów z grupy placebo uzyskano to docelowe ciśnienie tętnicze krwi, podczas gdy odsetek ten wynosił 76% i 78% odpowiednio w grupie otrzymującej irbesartan i amlodypinę. Irbesartan znacząco zmniejszał względne ryzyko wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego, obejmującego podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, końcowe stadium choroby nerek lub śmiertelność, niezależnie od przyczyny. U około 33% pacjentów w grupie otrzymującej irbesartan wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w porównaniu do 39% i 41% w grupie placebo i amlodypiny . Podczas analizowania poszczególnych składników pierwszorzędowego punktu końcowego nie obserwowano wpływu na śmiertelność niezależnie od przyczyny, natomiast obserwowano dodatnią tendencję w zmniejszaniu schyłkowej choroby nerek i znaczące zmniejszenie podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy.
podgrupy pacjentów, w których oceniano skuteczność leczenia na podstawie płci, rasy, wieku, czasu trwania cukrzycy, początkowego ciśnienia tętniczego krwi, stężenia kreatyniny w surowicy i stopnia wydalania albumin z moczem. W podgrupach kobiet i pacjentów rasy czarnej, które stanowiły odpowiednio 32% i 26% całej badanej populacji, nie stwierdzono korzystnego wpływu na nerki, chociaż przedział ufności nie wyklucza tego. W odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego, obejmującego śmiertelne i nie kończące się zgonem zdarzenia sercowo-naczyniowe, nie było różnic pomiędzy trzema grupami w ogólnej populacji, chociaż obserwowano zwiększoną częstość występowania nie kończących się śmiercią zawałów mięśnia sercowego u kobiet i zmniejszoną częstość nie kończących się śmiercią zawałów mięśnia sercowego u mężczyzn w grupie otrzymującej irbesartan w porównaniu do grupy, w której opierało się na placebo. Zwiększenie częstości występowania nie kończących się śmiercią zawałów mięśnia sercowego i udarów obserwowano u kobiet otrzymujących irbesartan w porównaniu z amlodypiną, podczas gdy hospitalizacja z powodu niewydolności serca była zmniejszona w ogólnej populacji. Nie ustalono jednak właściwego wyjaśnienia tych wyników u kobiet.
badanie „wpływ irbesartanu na Mikroalbuminurię u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2” (ang. „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus, IRMA 2”) pokazuje, że irbesartan w dawce 300 mg opóźnia wystąpienie jawnej proteinurii u pacjentów z mikroalbuminurią. IRMA 2 było kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniem zachorowalności u 590 pacjentów z cukrzycą typu 2, mikroalbuminurią (30-300 mg/dobę) i prawidłową czynnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1, 5 mg/dl u mężczyzn i < 1, 1 mg/dl u kobiet). W badaniu oceniano długotrwały wpływ (2 lata) irbesartanu na progresję do klinicznej (jawnej) proteinurii (wydalanie albumin z moczem (UAER) > 300 mg/dobę i zwiększenie UAER o co najmniej 30% w stosunku do wartości wyjściowych). Wartość docelowego ciśnienia tętniczego wynosiła ≤ 135/85 mmHg. W razie potrzeby dodano dodatkowe leki przeciwnadciśnieniowe (z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i antagonistów wapnia w postaci dihydropirydyny) w celu osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego krwi. Podczas gdy we wszystkich leczonych grupach uzyskano podobne ciśnienie tętnicze krwi, u mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej irbesartan w dawce 300 mg (5, 2%) niż w grupie placebo (14, 9%) lub w grupie otrzymującej irbesartan w dawce 150 mg (9, 7%) osiągnięto punkt końcowy jawnej proteinurii, wykazując względne zmniejszenie ryzyka o 70% w porównaniu z placebo (p = 0, 0004) dla większej dawki. Podczas pierwszych trzech miesięcy leczenia nie obserwowano towarzyszącej poprawy szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR). Spowolnienie progresji prowadzącej do klinicznej proteinurii było widoczne już po trzech miesiącach i utrzymywało się przez okres 2 lat. Regresja do normoalbuminurii (< 30 mg/dobę) występowała częściej w grupie otrzymującej Irbesartan w dawce 300 mg (34%) niż w grupie placebo (21%).
podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS):
w dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (ONTARGET (trwający Telmisartan w monoterapii i w skojarzeniu z Ramiprylem Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (nefropatia Weteranów w cukrzycy)) badano stosowanie połączenia inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.
ONTARGET było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub naczyniowo-mózgową w wywiadzie lub cukrzycą typu 2, której towarzyszyły objawy uszkodzenia narządu końcowego. VA NEPHRON-D było badaniem z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.
badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy oraz śmiertelność, podczas gdy obserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne wyniki te są istotne również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.z tego względu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.
ALTITUDE (badanie aliskirenu w cukrzycy typu 2 z zastosowaniem punktów końcowych choroby układu sercowo-naczyniowego i nerek) było badaniem mającym na celu sprawdzenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą układu sercowo-naczyniowego lub obu tych czynników. Badanie zostało zakończone wcześnie z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych i udar występowały liczbowo częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo, a zdarzenia niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane będące przedmiotem zainteresowania (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były częściej zgłaszane w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.