bijwerkingen
ervaring in klinische studies
omdat klinische studies onder zeer uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de bijwerkingen die in de klinische studies met een geneesmiddel zijn waargenomen, niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische studies met een ander geneesmiddel en weerspiegelen ze mogelijk niet de percentages die in de praktijk zijn waargenomen.
volwassenen
De veiligheid van Zyvox-formuleringen werd beoordeeld bij 2.046 volwassen patiënten die deelnamen aan zeven fase 3-vergelijkende klinische onderzoeken, die tot 28 dagen werden behandeld.
van de patiënten die behandeld werden voor ongecompliceerde infecties van de huid en de huidstructuur (ussssis), ondervond 25,4% van de met ZYVOX behandelde patiënten en 19,6% van de met het comparator behandelde patiënten ten minste één geneesmiddelgerelateerde bijwerking. Voor alle andere indicaties ondervonden 20,4% van de met ZYVOX behandelde patiënten en 14,3% van de met het comparator behandelde patiënten ten minste één geneesmiddelgerelateerde bijwerking.
Tabel 2 toont de incidentie van bijwerkingen die door de behandeling zijn veroorzaakt, ongeacht de oorzaak, gemeld bij ten minste 1% van de volwassen patiënten in deze onderzoeken per dosis ZYVOX.
Tabel 2: Incidence (%) of Treatment-Emergent Adverse Reactions Occurring in >1% of Adult Patients Treated with ZYVOX in Comparator-Controlled Clinical Trials
| ADVERSE REACTIONS | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg by mouth every 12 hours (n=548) |
Clarithromycin 250 mg by mouth every 12 hours (n=537) |
ZYVOX 600 mg every 12 hours (n=1498) |
All Other Comparators* (n=1464) |
|
| Headache | 8.8 | 8.4 | 5.7 | 4.4 |
| Diarrhea | 8.2 | 6.1 | 8.3 | 6.4 |
| Nausea | 5.1 | 4.5 | 6.6 | 4.6 |
| Vomiting | 2.0 | 1.5 | 4.3 | 2.3 |
| Dizziness | 2.6 | 3.0 | 1.8 | 1.5 |
| Rash | 1.1 | 1.1 | 2.3 | 2.6 |
| Anemia | 0.4 | 0 | 2.1 | 1.4 |
| Taste alteration | 1.8 | 2.0 | 1.0 | 0.3 |
| Vaginal moniliasis | 1.8 | 1.3 | 1.1 | 0.5 |
| Oral moniliasis | 0.5 | 0 | 1.7 | 1.0 |
| Abnormal liver function tests | 0.4 | 0.2 | 1.6 | 0.8 |
| Fungal infection | 1.5 | 0.2 | 0.3 | 0.2 |
| Tongue discoloration | 1.3 | 0 | 0.3 | 0 |
| Localized abdominal pain | 1.3 | 0.6 | 1.2 | 0.8 |
| Generalized abdominal pain | 0.9 | 0.4 | 1.2 | 1.0 |
| * Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. | ||||
van de voor ussis behandelde patiënten staakte 3,5% van de met ZYVOX behandelde patiënten en 2,4% van de met de comparator behandelde patiënten de behandeling vanwege geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen. Voor alle andere indicaties traden bij 2,1% van de met ZYVOX behandelde patiënten en bij 1,7% van de met het comparator behandelde patiënten stopzettingen op als gevolg van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen. De meest gemelde geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die leidden tot het staken van de behandeling waren misselijkheid, hoofdpijn, diarree en braken.
pediatrische patiënten
de veiligheid van Zyvox-formuleringen werd beoordeeld bij 215 pediatrische patiënten variërend in leeftijd vanaf de geboorte tot en met 11 jaar, en bij 248 pediatrische patiënten van 5 tot en met 17 jaar (146 van deze 248 waren van 5 tot en met 11 jaar en 102 waren van 12 tot en met 17 jaar). Deze patiënten werden opgenomen in twee fase 3 comparatorgecontroleerde klinische onderzoeken en werden tot 28 dagen behandeld. In de studie van gehospitaliseerde pediatrische patiënten (geboorte tot 11 jaar) met Gram-positieve infecties, die 2 tot 1 gerandomiseerd waren (linezolid: vancomycine), was de mortaliteit 6.0% (13/215) in de linezolide-arm en 3,0% (3/101) in de vancomycine-arm. Gezien de ernstige onderliggende ziekte in de patiëntenpopulatie kon echter geen causaliteit worden vastgesteld.
van de pediatrische patiënten die behandeld werden voor ussis, ervoeren 19,2% van de met ZYVOX behandelde patiënten en 14,1% van de met het comparator behandelde patiënten ten minste één geneesmiddelgerelateerde bijwerking. Voor alle andere indicaties ondervonden 18,8% van de met ZYVOX behandelde patiënten en 34,3% van de met het comparator behandelde patiënten ten minste één geneesmiddelgerelateerde bijwerking.
Tabel 3 Laat de incidentie zien van alle causaliteiten, tijdens de behandeling optredende bijwerkingen gemeld bij meer dan 1% van de pediatrische patiënten (en meer dan 1 patiënt) in beide behandelingsgroepen in de Comparatorgecontroleerde Fase 3-onderzoeken.
Tabel 3: Incidence (%) of Treatment-Emergent Adverse Reactions Occurring in > 1% of Pediatric Patients (and >1 Patient) in Either Treatment Group in Comparator-Controlled Clinical Trials
| ADVERSE REACTIONS | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections* | All Other Indications†, | ||
| ZYVOX (n=248) |
Cefadroxil (n=251) |
ZYVOX (n=215) |
Vancomycin (n=101) |
|
| Diarrhea | 7.8 | 8.0 | 10.8 | 12.1 |
| Vomiting | 2.9 | 6.4 | 9.4 | 9.1 |
| Headache | 6.5 | 4.0 | 0.9 | 0 |
| Anemia | 0 | 0 | 5.6 | 7.1 |
| Thrombocytopenia | 0 | 0 | 4.7 | 2.0 |
| Nausea | 3.7 | 3.2 | 1.9 | 0 |
| Generalized abdominal pain | 2.4 | 2.8 | 0.9 | 2.0 |
| Localized abdominal pain | 2.4 | 2.8 | 0.5 | 1.0 |
| Loose stools | 1.6 | 0.8 | 2.3 | 3.0 |
| Eosinophilia | 0.4 | 0.8 | 1.9 | 1.0 |
| Pruritus at non-application site | 0.8 | 0.4 | 1.4 | 2.0 |
| Vertigo | 1.2 | 0.4 | 0 | 0 |
| * patiënten van 5 tot en met 11 jaar kregen elke 12 uur Zyvox 10 mg/kg via de mond of elke 12 uur cefadroxil 15 mg/kg via de mond. Patiënten van 12 jaar of ouder kregen elke 12 uur Zyvox 600 mg via de mond of elke 12 uur cefadroxil 500 mg via de mond. † patiënten vanaf de geboorte tot en met de leeftijd van 11 jaar kregen ZYVOX 10 mg/kg intraveneus via de mond om de 8 uur of vancomycine 10 tot 15 mg/kg intraveneus om de 6-24 uur, afhankelijk van leeftijd en renale klaring. |
||||
van de pediatrische patiënten die behandeld werden voor ussis, staakte 1,6% van de met ZYVOX behandelde patiënten en 2,4% van de met een comparator behandelde patiënten de behandeling vanwege geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen. Voor alle andere indicaties traden stopzettingen als gevolg van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen op bij 0,9% van de met ZYVOX behandelde patiënten en 6,1% van de met het comparator behandelde patiënten.
laboratoriumafwijkingen
ZYVOX is in verband gebracht met trombocytopenie bij gebruik in doses tot en met 600 mg om de 12 uur gedurende maximaal 28 dagen. In Fase 3-vergelijkende onderzoeken was het percentage volwassen patiënten dat een substantieel laag aantal bloedplaatjes ontwikkelde (gedefinieerd als minder dan 75% van de ondergrens van normaal en/of baseline) 2,4% (spreiding in de onderzoeken: 0,3 tot 10,0%) met ZYVOX en 1,5% (spreiding in de onderzoeken: 0,4 tot 7,0%) met een comparator. In een onderzoek bij in het ziekenhuis opgenomen pediatrische patiënten variërend in leeftijd vanaf de geboorte tot en met 11 jaar, was het percentage patiënten dat een substantieel laag aantal bloedplaatjes ontwikkelde (gedefinieerd als minder dan 75% van de ondergrens van normaal en/of baseline) 12,9% met ZYVOX en 13,4% met vancomycine. In een poliklinisch onderzoek bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 5 tot en met 17 jaar was het percentage patiënten dat een substantieel laag aantal bloedplaatjes ontwikkelde 0% met ZYVOX en 0,4% met cefadroxil. Trombocytopenie geassocieerd met het gebruik van ZYVOX lijkt afhankelijk te zijn van de duur van de behandeling (in het algemeen langer dan 2 weken behandeling). Het aantal bloedplaatjes voor de meeste patiënten keerde terug naar het normale bereik/baseline tijdens de follow-up periode. Er werden geen gerelateerde klinische bijwerkingen vastgesteld in klinische fase 3-onderzoeken bij patiënten die trombocytopenie ontwikkelden. Bloedingen werden vastgesteld bij trombocytopenische patiënten in een ‘compassionate use’ – programma voor ZYVOX; de rol van linezolide in deze gevallen kan niet worden vastgesteld .
veranderingen die werden gezien in andere laboratoriumparameters, zonder rekening te houden met de relatie tussen het geneesmiddel, toonden geen wezenlijke verschillen aan tussen ZYVOX en de vergelijkingsmiddelen. Deze veranderingen waren in het algemeen niet klinisch significant, leidden niet tot stopzetting van de behandeling en waren reversibel. De incidentie van volwassen en pediatrische patiënten met ten minste één wezenlijk abnormale hematologische of serumchemie wordt weergegeven in tabellen 4, 5, 6 en 7.
Tabel 4: Percent of Adult Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Hematology Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg every 12 hours | Clarithromycin 250 mg every 12 hours | ZYVOX 600 mg every 12 hours | All Other Comparators†, | |
| Hemoglobin (g/dL) | 0.9 | 0.0 | 7.1 | 6.6 |
| Platelet count (x 103/mm³) | 0.7 | 0.8 | 3.0 | 1.8 |
| WBC (x 103/mm³) | 0.2 | 0.6 | 2.2 | 1.3 |
| Neutrophils (x 103/mm³) | 0.0 | 0.2 | 1.1 | 1.2 |
| * <<50% for neutrophils) of Lower Limit of Normal (LLN) for values normal at baseline; <<50% for neutrophils) of LLN and of baseline for values abnormal at baseline. † Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. |
||||
Table 5: Percent of Adult Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Serum Chemistry Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg every 12 hours | Clarithromycin 250 mg every 12 hours | ZYVOX 600 mg every 12 hours | All Other Comparators†, | |
| AST (U/L) | 1.7 | 1.3 | 5.0 | 6.8 |
| ALT (U/L) | 1.7 | 1.7 | 9.6 | 9.3 |
| LDH (U/L) | 0.2 | 0.2 | 1.8 | 1.5 |
| Alkaline phosphatase (U/L) | 0.2 | 0.2 | 3.5 | 3.1 |
| Lipase (U/L) | 2.8 | 2.6 | 4.3 | 4.2 |
| Amylase (U/L) | 0.2 | 0.2 | 2.4 | 2.0 |
| Total bilirubin (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 0.9 | 1.1 |
| BUN (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 2.1 | 1.5 |
| Creatinine (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 0.2 | 0.6 |
| * >2 x Upper Limit of Normal (ULN) for values normal at baseline; >2 x ULN and >2 x baseline for values abnormal at baseline. † Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. |
||||
Table 6: Percent of Pediatric Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Hematology Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections† | All Other Indications‡ | ||
| ZYVOX | Cefadroxil | ZYVOX | Vancomycin | |
| Hemoglobin (g/dL) | 0.0 | 0.0 | 15.7 | 12.4 |
| Platelet count (x 103/mm³) | 0.0 | 0.4 | 12.9 | 13.4 |
| WBC (x 103/mm³) | 0.8 | 0.8 | 12.4 | 10.3 |
| Neutrophils (x 103/mm³) | 1.2 | 0.8 | 5.9 | 4.3 |
| * <<50% for neutrophils) of Lower Limit of Normal (LLN) for values normal at baseline; <<50% voor neutrofielen) van de LLN en <<50% voor neutrofielen, <90% voor hemoglobine als baseline <LLN) van de baseline voor abnormale waarden op de baseline. † patiënten van 5 tot en met 11 jaar kregen elke 12 uur Zyvox 10 mg/kg oraal of elke 12 uur cefadroxil 15 mg/kg oraal. Patiënten van 12 jaar of ouder kregen elke 12 uur Zyvox 600 mg via de mond of elke 12 uur cefadroxil 500 mg via de mond. ‡ patiënten vanaf de geboorte tot en met de leeftijd van 11 jaar kregen ZYVOX 10 mg/kg intraveneus via de mond om de 8 uur of vancomycine 10 tot 15 mg/kg intraveneus om de 6-24 uur, afhankelijk van leeftijd en renale klaring. |
||||
Tabel 7: Percent of Pediatric Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Serum Chemistry Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections† | All Other Indications‡ | ||
| ZYVOX | Cefadroxil | ZYVOX | Vancomycin | |
| ALT (U/L) | 0.0 | 0.0 | 10.1 | 12.5 |
| Lipase (U/L) | 0.4 | 1.2 | — | — |
| Amylase (U/L) | — | — | 0.6 | 1.3 |
| Total bilirubin (mg/dL) | — | — | 6.3 | 5.2 |
| Creatinine (mg/dL) | 0.4 | 0.0 | 2.4 | 1.0 |
| * >2 x Upper Limit of Normal (ULN) for values normal at baseline; >2 x ULN en >>1,5 voor totaal bilirubine) x baseline voor abnormale waarden bij baseline. † patiënten van 5 tot en met 11 jaar kregen elke 12 uur Zyvox 10 mg/kg oraal of elke 12 uur cefadroxil 15 mg/kg oraal. Patiënten van 12 jaar of ouder kregen elke 12 uur Zyvox 600 mg via de mond of elke 12 uur cefadroxil 500 mg via de mond. ‡ patiënten vanaf de geboorte tot en met de leeftijd van 11 jaar kregen ZYVOX 10 mg/kg intraveneus/via de mond om de 8 uur of vancomycine 10 tot 15 mg/kg intraveneus om de 6-24 uur, afhankelijk van leeftijd en renale klaring. |
||||
postmarketingervaring
de volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik na goedkeuring van ZYVOX. Omdat deze reacties vrijwillig zijn gemeld vanuit een populatie van onzekere grootte, is het niet altijd mogelijk om de frequentie ervan betrouwbaar in te schatten of een causaal verband met blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen:
- myelosuppressie (inclusief anemie, leukopenie, pancytopenie en trombocytopenie) ; sideroblastische anemie.
- perifere neuropathie en oogzenuwlijden die soms verergeren tot verlies van het gezichtsvermogen .
- lactaatacidose . Hoewel deze meldingen voornamelijk werden gedaan bij patiënten die langer werden behandeld dan de maximaal aanbevolen duur van 28 dagen, werden deze meldingen ook gemeld bij patiënten die een kortere behandelingskuur kregen.
- serotoninesyndroom is gemeld bij patiënten die gelijktijdig serotonerge middelen kregen, waaronder antidepressiva zoals selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI ‘ s) en ZYVOX .
- convulsies .
- anafylaxie, angio-oedeem en bulleuze huidaandoeningen waaronder ernstige huidbijwerkingen (litteken) zoals toxische epidermale necrolyse en Stevens-Johnson syndroom.
- oppervlakkige tandverkleuring en tongverkleuring zijn gemeld bij het gebruik van linezolid. De tandverkleuring was verwijderbaar met professionele tandreiniging (handmatig ontkalken) in gevallen met een bekend resultaat.
- hypoglykemie, waaronder symptomatische episodes .
Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Zyvox (Linezolid)