Stroomdiagram van de studie

onderzoeksopzet

Dit zal een gerandomiseerde, gecontroleerde superioriteitsstudie met parallelle interventietoewijzing zijn.

ethische goedkeuring

het onderzoeksprotocol, de wijzigingen en het toestemmingsformulier werden goedgekeurd door de Western Sydney Local Health District Human Research Ethics Committee.

deelnemers

de inclusiecriteria voor het onderzoek zijn (1) leeftijd tussen 18 en 45 jaar; (2) zwanger zijn op het moment van rekrutering; (3) aanwezigheid van een keloïde litteken uit een vorige keizersnede; (4) geplande keizersnede voor de huidige zwangerschap. Vrouwen van alle etniciteiten met een keloïde litteken na een vorige keizersnede komen in aanmerking voor deelname aan de studie.

De uitsluitingscriteria voor het onderzoek zijn (1) primigravida zijn en (2) een eerdere keizersnede hebben zonder keloïdlitteken. Aangezien het doel van de studie is om de impact van de behandeling op de keizersnede keloid littekenweefsel te onderzoeken, zal het type huiduitsnijding in de keizersnede (verticaal of horizontaal) geen inclusie – /uitsluitingscriterium zijn.

steekproefgrootte

aan de hand van de schattingen van het onderzoek door Khalid et al. zal de interventie de incidentie van werkzaamheid van de behandeling voor keloïde littekenvorming verhogen van 45% in de excisie gevolgd door stralingsgroep tot 70% in de excisie gevolgd door intralesionaal triamcinolonacetonide en 5-fluorouracil groep. We berekenden dat een totaal van 150 patiënten (75 in elke groep) 80% vermogen zou leveren met een tweezijdig significantieniveau van 5% om dit verschil tussen de groepen te detecteren. Dit zorgt voor 10% non-compliance.

samengestelde primaire uitkomst

de primaire uitkomsten zijn:

• vermindering van de hoeveelheid keloïdvorming na de interventie bij patiënten met een voorgeschiedenis van keloïd keizersnede

• veranderingen in het uiterlijk en de specificatie van het keloïdlitteken na de interventie.

de basisinformatie, inclusief het meten van het litteken, zal worden verzameld op het moment van toestemming en/of ongeveer 36 weken wanneer de patiënt toestemming krijgt voor de operatie. Het litteken wordt gefotografeerd en gemeten voor lengte en breedte in millimeter; hoogte, hardheid en erytheem worden door de beoordelaar op een 3-puntsschaal (0 = Geen, 1 = gedeeltelijk, 2 = langs gehele litteken). Een subjectieve symptoomscore wordt beoordeeld door de patiënt voor pruritus, pijn en zwelling op een 3-puntsschaal (0 = Geen, 1 = af en toe, 2 = de hele tijd).

secundaire resultaten

de secundaire resultaten zijn:

• Percentage vrouwen met depressie, angst en stress

• tevredenheid van patiënten met de behandeling en veranderingen in hun keloïde littekens.

uitkomstmaten

het verzamelen van Gegevens blad

Een doelbewust ontworpen vragenlijst bestaande uit twee delen zal worden gebruikt voor het verzamelen van demografische gegevens (zoals leeftijd, geboorteland, etnische achtergrond, gewicht, lengte, BMI, aantal eerdere vaginale geboorte en/of keizersnede, aantal eerdere miskramen, abortus en doodgeboorte, familie geschiedenis van keloid littekens, de geschiedenis van een vorige operatie en keloïd litteken op een andere plaats van het lichaam, de zwangerschapsduur op het moment van de baseline assessment) en eventuele eerdere behandeling van de keloïd litteken (paragraaf 1) en gegevens over de keloïd litteken (sectie 2) inclusief roodheid, hardheid en hoogte van het litteken in vergelijking met de omringende huid (0 = Geen, 1 = gedeeltelijk, 2 = volledig litteken). Deze sectie van de vragenlijst informeert ook over subjectieve symptomen van het litteken inclusief, maar niet beperkt tot, jeuk, pijn en zwelling (0 = Geen, 1 = af en toe, 2 = de hele tijd). Het litteken wordt gemeten in millimeter met behulp van een gehard roestvrijstalen 150mm Digitale Schuifmaat (Kincrome Pty Ltd, Scoresby, Australië) met een lcd-scherm (liquid-crystal display) om een nauwkeurige meting tot op 0,02 mm nauwkeurig af te lezen. We nemen ook foto ‘ s van het litteken om de visuele veranderingen te vergelijken. Sectie 2 van de vragenlijst zal worden gebruikt bij follow-up bezoeken om gegevens te verzamelen over de veranderingen in het keloïd litteken. Dezelfde 150mm Digitale Schuifmaat zal worden gebruikt bij vervolgbezoeken, en de littekens zullen opnieuw worden gefotografeerd. Om de objectieve validiteit van de studie te verbeteren en recall bias van patiënten in de symptoom scores te minimaliseren, zullen de deelnemers foto ‘ s van het litteken zowel voor als een jaar na de interventie getoond worden. Ze zullen worden gevraagd of ze enige verbetering zien voor en na deelname aan de proef, zowel voor als na het zien van hun litteken foto ‘ s. Daarnaast zullen de deelnemers hun tevredenheid met de behandeling beoordelen en beoordelen op een 4-puntsschaal (0 = geen verbetering/Slecht, 1 = redelijk, 2 = goed, 3 = uitstekend). De deelnemers zullen worden ondervraagd over hun algemene tevredenheid over de behandeling (5 = zeer tevreden, 4 = licht tevreden, 3 = neutrale Tevredenheid, 2 = licht ontevreden, 1 = zeer ontevreden). Ze zullen ook worden gevraagd of ze denken dat ze in de interventie-of controle-arm van de proef zaten voordat ze deze informatie bij het laatste bezoek aan hen bekend maakten.

Depression, Anxiety and Stress Scale-21 (DASS-21)

De DASS-21 is de korte versie van de dass-42 vragenlijst. Het bevat een set van drie self-report schalen en zal worden gebruikt om angst, depressie en stress te meten tijdens de zwangerschap en na de bevalling. Het is aangetoond dat de DASS-21 een hoge interne consistentie heeft en betekenisvolle discriminaties oplevert in verschillende omgevingen. Het zou moeten voldoen aan de behoeften van zowel onderzoekers als clinici die de huidige toestand of verandering in de toestand in de loop van de tijd willen meten op de drie dimensies van depressie, angst en stress. De tool is gebruikt in eerdere studies over perinatale vrouwen in Australië, Canada, Chili, Engeland, Duitsland, IJsland, Nieuw-Zeeland en de VS met redelijke responspercentages . Elk van de drie dass-21 schalen bevat 7 items. De Depressieschaal beoordeelt dysforie, hopeloosheid, devaluatie van het leven, zelfspot, gebrek aan interesse/betrokkenheid, anhedonie en inertie. De Bezorgdheidsschaal beoordeelt autonome opwinding, skeletachtige spiergevolgen, situationele bezorgdheid en subjectieve ervaring van angstig beà nvloeden. De Stressschaal is gevoelig voor niveaus van chronische niet-specifieke opwinding. Het beoordeelt moeite met ontspannen, nerveuze opwinding en gemakkelijk van streek/geagiteerd, prikkelbaar/over-reactief en ongeduldig zijn. Respondenten wordt gevraagd om 4-punts ernst / frequentieschalen te gebruiken om te beoordelen in welke mate ze elke toestand hebben ervaren in de afgelopen week. Scores voor depressie, angst en Stress worden berekend door de scores voor de relevante items op te tellen en vervolgens elke scale score met 2 te vermenigvuldigen. Vervolgens kan elke score worden overgedragen naar het dass-profielblad, zodat vergelijkingen kunnen worden gemaakt tussen de drie schalen en ook het geven van percentiel rankings en ernst labels zoals weergegeven in de volgende tabel.

na de operatie zal de chirurg een vragenlijst invullen. In beide armen, zal de chirurg worden gevraagd of het keloïde litteken volledig werd verwijderd, en elke moeilijkheid van de toegeschreven chirurgische techniek zal worden opgemerkt. In het interventiewapen, zal de chirurg om het even welke moeilijkheid met sub-dermale injectie van triamcinolone acetonide, om het even welke morsen van het medicijn uit de wond nota nemen en of de naald de huid doorboorde wanneer het inspuiten met triamcinolone acetonide. Er wordt een diagram gegeven om het gebied van eventuele verwachte problemen aan te geven.

verblindend

de deelnemers die de behandeling ontvangen, de onderzoeker die de resultaten beoordeelt en de statisticus die de gegevens analyseert, zullen worden verblind voor de interventietoewijzing. De aard van het onderzoek is zodanig dat de chirurg niet kan worden verblind voor het type interventie.

Allocation concealment

Allocation concealment zal worden gebruikt om vertekening van selectie te voorkomen door de allocatiesequentie te verbergen. Dit wordt gedaan door een onafhankelijke onderzoeker die noch in de operatiekamer, noch in de kliniek werkt. Dit voorkomt dat de onderzoeker beïnvloedt welke deelnemers worden toegewezen aan een bepaalde interventiegroep en vooringenomenheid rapporteert.

randomisatie

door middel van een parallelle interventietoewijzing zal de onafhankelijke onderzoeker een lijst met computergegenereerde random-numbers gebruiken om de groepstoewijzing te bepalen. De onderzoeker plaatst vervolgens elke toewijzing in opeenvolgend genummerde ondoorzichtige enveloppen. Er zullen permuted blokken van 10 met 1: 1 toewijzing, die 5 interventie en 5 controle toewijzingen in elk blok. Dit zal bijdragen tot een evenwicht tussen de twee groepen.

voor degenen die gerandomiseerd zijn naar triamcinolonacetonide, zal de onafhankelijke onderzoeker het medicijn in de enveloppe steken en, na afdichting, de enveloppe opslaan in een afgesloten kast in de medicatiekamer in de geboortekamer. De chirurg die wordt geroosterd op de dag van de keizersnede zal worden geïnformeerd over de aangeworven deelnemer en zal worden geïnstrueerd over waar de verborgen envelop moet worden opgehaald. Het randomiseringsnummer van alle deelnemers wordt op het tijdstip van de studietoewijzing vermeld in het elektronisch ziekenhuisdossier. Dit wordt gedaan om de onderzoeker te informeren die de resultaten beoordeelt van de werving van de deelnemer en het toegewezen aantal, maar niet de toegewezen interventie.

Procedures

alle in aanmerking komende vrouwen zullen worden benaderd op het moment van boeking in de kliniek voor keizersnede na ongeveer 36 weken en zullen informatie krijgen over de studie. Vrouwen die aan de inclusiecriteria voldoen en het informed consent-formulier ondertekenen, worden door de onafhankelijke onderzoeker gerandomiseerd naar de interventie-of controlegroep, zoals eerder uitgelegd (Fig. 1). Op de dag van de keizersnede wordt de verzegelde envelop met instructies voor het type behandeling door de chirurg opgehaald. De chirurg opent de envelop als de vrouw klaar is voor de keizersnede.

de controlegroep krijgt chirurgische excisie van het keloïdlitteken aan het begin van de procedure tijdens een huidincisie. De baby zal worden geleverd zoals normaal, en routine wondsluiting zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de National Institute for Health and Care Excellence (NICE) richtlijnen als volgt: De baarmoeder wordt in twee lagen gesloten, gevolgd door sluiting van de rectusschede, alle met behulp van continue hechtingen met 1-Vicryl (Johnson & Johnson). De vetlaag wordt gesloten met onderbroken gewone darm hechtingen op 2 cm afstand. De huidlaag wordt vervolgens afgesloten met 3-0 Monocryl (Ethicon) op een sub-cuticulaire manier.

de interventiegroep krijgt chirurgische excisie van het keloïdlitteken na de bevalling. Sluiting van de baarmoeder lagen, rectus schede en de vetlaag zijn voltooid zoals hierboven uitgelegd. Dan, zal triamcinolone acetone sub-dermally op het moment van gekronkelde sluiting worden ingespoten. Twee ampules triamcinolonacetonide (Kenacort® – a 10 suspensie, Aspen Pharma Pty Ltd) zullen worden toegediend in een enkele dosis; elke ampul bevat 10 mg/1 ml actieve medicatie. De chirurg injecteert één ampul over de gehele lengte van de bovenrand van de incisie van de huid en één ampul over de gehele lengte van de onderrand van de incisie van de huid, met behulp van een naald van 25 G.

na de operatie zal de chirurg het onderzoek na de operatie invullen. De excisie van het litteken en de toediening van de injectie worden uitgevoerd door de chirurg die de operatie op die dag moet uitvoeren. Alle chirurgen in het Departement van de gezondheid van vrouwen en pasgeborenen zullen worden getraind in het uitvoeren van de excisie en injectie van het triamcinolon. De hoofdonderzoeker van het onderzoek zal de betrouwbaarheid van de interventie beoordelen door toezichtprocedures.

Follow-up

de follow-up periode bestaat uit 12 maanden face-to-face bezoeken (Fig. 1). Na de operatie, zullen de patiënten dagelijks worden bezocht op de afdeling voor eventuele tekenen van mogelijke infectieuze lokale complicaties van de behandeling en onmiddellijke bijwerkingen van de medicatie injectie tot het ontslag thuis. De patiënten zullen dan worden bezocht in de women ‘ s health clinic in het ziekenhuis voor hun 6e week post-partum check. De volgende follow-up tijden zullen 6 maanden en 12 maanden na keizersnede. Bij elk follow-up bezoek zullen dezelfde evaluatie-en scoreschalen worden gebruikt om de veranderingen aan het keloïdlitteken te evalueren. Late bijwerkingen van de medicatie injectie evenals symptomen van depressie, angst en stress, en de tevredenheid van de deelnemers zal worden beoordeeld tijdens follow-up bezoeken op 6 weken, 6 maanden en 12 maanden post-partum. De deelnemers zullen ook worden gevraagd of ze een dergelijke procedure zouden aanbevelen aan een andere vrouw met een keizersnede keloid litteken (ja/nee) en of ze de ervaring opnieuw zouden herhalen in een toekomstige zwangerschap (ja/nee).

alle metingen bij baseline en follow-upbezoeken zullen worden uitgevoerd door dezelfde onderzoeker, die ook al het mogelijke zal doen om ervoor te zorgen dat de follow-up wordt nageleefd. Als onderdeel van continue klinische zorg, patiënten met een residu keloid litteken met informatie over verdere behandeling met inbegrip van verwijzing naar plastisch chirurgen als ze geïnteresseerd zijn (Fig. 2).

schema van inschrijving, interventies en beoordelingen

Data-analyse

Intention-to-treat analyse zal worden uitgevoerd met behulp van SPSS Advanced statistieken versie 24.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om de demografische gegevens samen te vatten; binaire resultaten zullen worden samengevat met een relatief risico (RR) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CIs) en vergeleken tussen de twee groepen met behulp van een χ2-test (of Fisher ‘ s exacte test indien van toepassing). Vergelijking van het aantal patiënten met keloïde formaties binnen groepen en tussen de twee groepen zal worden gedaan met behulp van een χ2-test. Een t-test zal worden gebruikt om continue niet-scheefgetrokken variabelen te beoordelen; deze zullen worden gepresenteerd als middelen met standaarddeviaties. Voor scheve ordinale gegevens zal de Mann-Whitney u-test worden gebruikt; deze gegevens zullen worden gepresenteerd als medianen met interkwartielrange. Het verschil in effect ten opzichte van de subgroepen zal worden beoordeeld aan de hand van logistieke regressie. Resultaten van belang zal zijn aantal patiënten met keloïde vorming, veranderingen in het uiterlijk en de specificatie van de keloïde litteken, depressie, angst, stress en tevredenheid van de patiënt. Veranderingen in het uiterlijk en de specificatie van het keloïd litteken na de interventie zullen worden samengevat in twee groepen (binaire uitkomst: 0 = veranderd, 1 = niet veranderd) en zullen worden geanalyseerd met behulp van logistische regressie aanpassing voor het aantal gevormde keloïden en demografische variabelen. Een p < 0,05 wordt statistisch significant geacht.

gegevens en veiligheidscontrole

De Patiënten zullen op de afdeling post keizersnede worden beoordeeld op eventuele tekenen van complicaties tot ontslag. De patiënten krijgen een telefoonnummer te bellen om contact op te nemen met de onderzoeker in geval van een reactie en complicatie met betrekking tot de keizersnede litteken. Aan patiënten zal telefonisch advies worden gegeven of zij zullen worden uitgenodigd om zich voor te leggen aan het ziekenhuis voor beoordeling voor verdere behandeling.

Er zal een onafhankelijke data and safety monitoring committee, met inbegrip van de beoordelaars onafhankelijk van het Ministerie van Vrouwen en Pasgeboren Gezondheid, die zal alle gegevens en audits van de proef op de tijdstippen die voor het beoordelen van de veiligheid en kritische werkzaamheid van de interventie, ontwarren harms van corticosteroïden van chirurgische complicaties en dienovereenkomstig beslissen om verder te gaan, wijzigen of stoppen van de klinische proef.

Interim analyse

een tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd op het primaire resultaat van keloïdvorming bij patiënten bij inschrijving van 20 patiënten, inclusief de controlegroep en de interventiegroep, door één enkele statisticus die geblindeerd is voor allocatie en de resultaten rapporteert aan het data and safety monitoring committee.

Harms

als er een redelijk vermoeden van causaal verband is met de interventie, zal de onderzoeker die geblindeerd is voor de toewijzingen verslag uitbrengen aan het data and safety monitoring committee, dat op zijn beurt de bijwerkingen rapporteert aan de ethische commissie om de veiligheid van de patiënten te garanderen. We verwachten geen risico ‘ s voor beide groepen (controle of interventie).

vertrouwelijkheid

De elektronische gegevens die van de deelnemers worden verkregen, worden opgeslagen in een speciaal bestand in de computer van de hoofdonderzoeker van het Westmead Hospital. De computer wordt beveiligd met automatische schermvergrendeling na 5 minuten inactiviteit en niemand behalve het onderzoeksteam heeft toegang tot de gegevens. Een specifiek wachtwoord zal nodig zijn om toegang te krijgen tot het bestand met gegevens, en dit bestand zal ook worden beschermd tegen virussen of kwaadaardige software.

De persoonlijke identiteit van de deelnemers zal aan niemand anders of in publicaties of presentaties worden bekendgemaakt. Alleen geaggregeerde resultaten worden gerapporteerd, waarin geen individuele of identificerende gegevens worden opgenomen.

de gegevens zullen worden verwijderd 10 jaar na publicatie van de resultaten zoals vereist door het beleid van het Western Sydney Local Health District (WSLHD) Human Research Ethics Committee (HREC). Na de bewaartermijn worden de bestanden met gegevens naast eventuele back-ups gesaneerd en wordt de beheerder van WSLHD HREC op de hoogte gesteld van de voltooiing van de verwijdering.

ondersteunende en post-trial zorg

na afloop van het onderzoek zullen we de patiënten blijven evalueren en behandelen als ze dat willen.

Verspreidingsbeleid

de eindresultaten van het onderzoek zullen worden gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift en worden gepresenteerd op medische conferenties. We zullen de Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) statement guidelines volgen die in 2010 zijn bijgewerkt (http://www.consort-statement.org).