De Dual Antiplatelet Therapy (DAPT)1 studie was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek waarin een antiplatelet behandeling werd vergeleken gedurende 30 maanden VS.12 maanden na een percutane coronaire interventie en het plaatsen van een geneesmiddel-eluting stent. Na plaatsing van de stent kregen de patiënten 12 maanden dubbele plaatjesaggregatieremmers bestaande uit aspirine plus clopidogrel (Plavix) of prasugrel (Effient) en werden vervolgens gerandomiseerd naar voortzetting van de behandeling gedurende nog eens 18 maanden dubbele plaatjesaggregatieremmers (aspirine plus clopidogrel of prasugrel) of naar aspirine plus placebo. De onderzoekers selecteerden de plaatjesaggregatieremmers die patiënten kregen, waarbij ongeveer twee derde clopidogrel kreeg en één derde prasugrel. Acuut coronair syndroom was de indicatie voor de stent bij ongeveer 46% van de patiënten.
het DAPT-onderzoek toonde aan dat de verlengde 30 maanden durende plaatjesaggregatieremmers met clopidogrel of prasugrel het risico op stenttrombose en hartaanvallen verminderde, maar het risico op bloedingen en het totale risico op overlijden verhoogde in vergelijking met de 12 maanden durende groep. Het hogere sterftecijfer was voornamelijk te wijten aan een groter aantal sterfgevallen door niet-cardiovasculaire oorzaken, voornamelijk kanker en trauma. De verhoogde sterftecijfers waren duidelijk bij patiënten die clopidogrel kregen maar niet prasugrel.
om de signalen van een verhoogd risico op overlijden en kankergerelateerd overlijden uit de DAPT-studie te onderzoeken, evalueerde de FDA de DAPT-studie en voerde ze op trialniveau meta-analyses uit van andere grote, lange termijn studies die beschikbare gegevens hadden over sterftecijfers, sterftecijfers door kanker of percentages van kankerbijwerkingen. Onderzoeken in de meta-analyses hadden een clopidogrel plus aspirine-arm (langetermijn was 12 maanden of langer), een vergelijkingsarm met aspirine alleen of kortdurende clopidogrel plus aspirine (6 maanden of minder) en hadden een geplande follow-up van ten minste één jaar. Wij richtten ons onderzoek op clopidogrel, omdat de bevindingen van het DAPT-onderzoek suggereerden dat het risico op overlijden en sterfte door kanker in die groep zou toenemen; de gegevens over prasugrel worden ook gepresenteerd als context voor de bevindingen van clopidogrel.
onderzoek naar het signaal van toegenomen overlijden ongeacht de oorzaak
in het DAPT-onderzoek werd langdurig gebruik van clopidogrel plus aspirine geassocieerd met een significant verhoogd risico op overlijden (2,2% gedurende 30 maanden versus 1,5% gedurende 12 maanden), terwijl er geen verhoogd risico werd waargenomen voor prasugrel plus aspirine (1,6% gedurende 30 maanden versus 1,6% gedurende 12 maanden).
de FDA-meta-analyse omvatte 12 trials2-13 (56.799 patiënten) om het effect van clopidogrel op de mortaliteit ongeacht de oorzaak te onderzoeken. De incidentie van mortaliteit ongeacht de oorzaak was 6,7% voor de langetermijn clopidogrel plus aspirine-arm en 6,6% voor de comparator, wat resulteerde in een verschil in het risico op Mantel Haenszel (MH RD) = 0,04%, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) van (-0,35%, 0,44%).
een soortgelijke meta-analyse die zich richtte op de subgroep van 9 van deze onderzoeken (45.374 patiënten) waarin patiënten met coronaire hartziekte of patiënten met een risico op coronaire hartziekte werden opgenomen, suggereerde ook geen verschil in het risico op mortaliteit ongeacht de oorzaak: .
onderzoek van het signaal van een verhoogd risico op sterfte door kanker
in het DAPT-onderzoek was het risico op kanker als bijwerking niet verschillend tussen de 30 maanden (2,4% ) en 12 maanden (2,3%) groepen die clopidogrel kregen, wanneer rekening werd gehouden met kanker die gemeld werd na opname in de studie (van maand 0 tot 33 van de studie). We hebben verschillende analyses uitgevoerd van de gegevens over bijwerkingen van kanker, waaronder “nieuwe” kanker bij patiënten zonder voorgeschiedenis van kanker of een voorgeschiedenis van kanker op een andere plaats dan de gemelde bijwerking, en per kankerplaats. Het relatieve risico op kanker voor de 30 maanden VS.12 maanden arm in de clopidogrel-groep varieerde van 0,95 tot 1,2, afhankelijk van de analyse. Analyses van de tijd tot de eerste gerapporteerde kankerbijwerkingen toonden een hazard ratio aan van 1,06, 95% BI (0,80, 1,41) voor alle kanker en 0,95, 95% BI (0,70, 1,28) voor nieuwe kanker. Vergelijkbare analyses voor de prasugrel-groep resulteerden in relatieve risico ’s van kankergerelateerde bijwerkingen variërend van 1,4 tot 1,6, en hazard ratio’ s van 1,51, 95% BI (0,97, 2,36) voor alle kanker en 1,51, 95% BI (0,96, 2,40) voor nieuwe kanker. De patronen van de gerapporteerde kankerplaatsen suggereren Geen site-specifieke effecten.
ondanks dat het risico op kankergerelateerde bijwerkingen voor clopidogrel in de 30 maanden-groep van het DAPT-onderzoek niet toenam, was het risico op overlijden door kanker verhoogd in vergelijking met de 12 maanden-groep (0,7% voor 30 maanden versus 0,2% voor 12 maanden). Voor prasugrel daarentegen was er een trend naar een hoger risico op kankerbijwerkingen in de 30 maanden-arm in vergelijking met de 12 maanden-arm (zie hierboven), maar het risico op kankerdood was identiek in beide onderzoeksarmen (0,4% vs.0,4%). Deze bevindingen zijn moeilijk met elkaar in overeenstemming te brengen.
om het kankersignaal voor clopidogrel te onderzoeken in andere klinische onderzoeken dan de DAPT-studie, voerde de FDA twee meta-analyses op trialniveau uit. De eerste was een analyse van kankergerelateerde bijwerkingen uit vier studies met informatie over bijwerkingen2-5 van kanker (37.835 patiënten), waarbij het langdurig gebruik van clopidogrel en aspirine werd vergeleken met het gebruik van alleen aspirine of kortdurend clopidogrel plus aspirine. De incidentie van bijwerkingen bij kanker was 4,2% voor de langetermijn clopidogrel plus aspirine Versus 4,0% voor het vergelijkingsmiddel. In de vier onderzoeken was er geen duidelijk verschil in de incidentie van bijwerkingen bij kanker tussen patiënten die langdurig clopidogrel plus aspirine kregen en controlepatiënten .
de tweede trial-level meta-analyse werd uitgevoerd om kankergerelateerd overlijden te beoordelen en omvatte vijf trials met informatie over kankerdoden2-6 (40.855 patiënten). De incidentie van sterfte aan kanker was 0,9% voor de langetermijn clopidogrel plus aspirine groep Versus 1,1% voor het vergelijkingsmiddel. Tussen de langetermijn clopidogrel plus aspirine en de controlegroep was er tussen de vijf onderzoeken geen duidelijk verschil in de incidentie van sterfgevallen door kanker .
de bevindingen van het DAPT-onderzoek met betrekking tot kankergerelateerde bijwerkingen (verhoogd voor prasugrel, maar niet voor clopidogrel) en kankergerelateerd overlijden (verhoogd voor clopidogrel, maar niet voor prasugrel) zijn niet waargenomen in onze analyses van andere gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken. FDA ‘ s meta-analyses op studieniveau van andere studies die werden uitgevoerd om het potentiële signaal van DAPT te evalueren, suggereren geen verhoogd risico op kankerbijwerkingen of kankergerelateerd overlijden geassocieerd met langdurige clopidogreltherapie.
conclusie
onze beoordelingen vonden geen aanwijzingen voor een schadelijk of gunstig effect van clopidogrel op de totale mortaliteit in een populatie met of met een risico op coronaire hartziekte, en geen effect op kanker.