2.2.1. Celgemedieerde immuunrespons

aantal witte bloedcellen en distributie in perifeer bloed. Rokers vertonen meestal een verhoogd aantal perifere witte bloedcellen, ongeveer 30% hoger dan dat van niet-rokers (Friedman et al., 1973; Yeung & Buncio, 1984; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). Er is een significant verband aangetoond tussen het aantal witte bloedcellen bij rokers en de plasmaconcentratie van nicotine (Taylor et al., 1986). Er is gesuggereerd dat nicotine geïnduceerde catecholamine afgifte het mechanisme voor dit effect zou kunnen zijn (Friedman et al., 1973). Andere studies ondersteunen de hypothese dat roken van sigaretten stimulatie van het beenmerg veroorzaakt (Van Eeden & Hogg, 2000). Er is gesuggereerd dat pro-inflammatoire factoren die vrijkomen uit alveolaire macrofagen, zoals tumornecrosefactor α, interleukine (IL) 1, IL-8 en granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor, waarschijnlijk verantwoordelijk zijn voor de stimulatie van het beenmerg door het roken van sigaretten. Er is hetzelfde verband gemeld tussen het roken van sigaretten en een verhoogd aantal leukocyten bij adolescenten, wat erop wijst dat er een snel effect van het roken van sigaretten op het aantal witte bloedcellen lijkt te zijn dat waarschijnlijk niet te wijten is aan door roken veroorzaakte chronische aandoeningen zoals gezien bij volwassen rokers (Tell et al., 1985).

meldingen van de effecten van roken op de verschillende subgroepen lymfocyten T-cellen zijn tegenstrijdig. Van lichte tot matige rokers werd melding gemaakt van een significante toename van het aantal CD3 + en CD4 + en een trend in de richting van een toename van het aantal CD8 + lymfocyten (Miller et al., 1982; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). In studies bij zware rokers (meer dan 50 pack-jaren) werd daarentegen een afname van CD4+ en een significante toename van het aantal CD8+ – cellen gemeld. De daling die werd waargenomen in de verhouding CD4 + tot CD8 + lymfocyten bij zware rokers was dus voornamelijk te wijten aan een toename van CD8+ cellen (Ginns et al., 1982). Deze effecten bleken al zes weken na het stoppen met roken reversibel te zijn (Miller et al., 1982). Andere studies hebben geen verschil gemeld in het aantal CD4 + en CD8+ lymfocyten bij matige rokers (Costabel et al., 1986). Aangezien CD4 + – cellen B-celproliferatie en-differentiatie en immunoglobulinesynthese vergemakkelijken, kan de afname van deze subgroep waargenomen bij zware rokers bijdragen aan de verhoogde gevoeligheid voor infecties in deze populatie.

luchtwegen en longparenchym. Bronchoalveolaire lavage studies hebben een duidelijke afname van het absolute aantal CD4+ cellen aangetoond, en een toename van CD8 + cellen met een lagere CD4+ / CD8 + cel ratio bij matige rokers vs Niet-rokers (Leatherman et al., 1984; Costabel et al., 1986; Wewers et al., 1998). Er werden geen significante veranderingen in deze variabelen in het perifere bloed gevonden bij deze populatie van matige rokers, in tegenstelling tot de eerder besproken bevindingen bij zware rokers. Daarom kunnen veranderingen in de lymfocytenpopulatie in de bronchoalveolaire spoeling bij rokers pathologische veranderingen eerder aan het licht brengen dan in het bloed. Bovendien suggereren deze bevindingen dat rokers een tekort hebben in celgemedieerde immuniteit in de longalveolus, een plaats die kritiek is in de eerstelijnsverdediging tegen infectie.

de retentie van CD8 + T-cellen in de longen van chronische rokers verdient bijzondere aandacht omdat het een kenmerk is van COPD en het is bekend dat deze cellen alveolaire macrofagen kunnen activeren om matrix metalloproteïnase 12 te produceren, een krachtig elastineafbrekende enzym dat in verband is gebracht met emfyseem (Hautamaki et al., 1997; Grumelli et al., 2004). Bovendien zijn CD8 + T-cellen nodig voor ontsteking en weefselvernietiging in rookgeïnduceerd emfyseem bij muizen (Maeno et al., 2007). Sigarettenrook is ook gevonden om het behoud van virus-specifieke CD8+ geheugen effector T cellen te bevorderen, maar om hun defensieve vermogen te verzwakken (Gualano et al., 2008).

roken wordt ook geassocieerd met significante stijgingen van het percentage macrofagen in bronchoalveolaire spoelvloeistof (wewers et al., 1998). Vanwege hun strategische positionering binnen de alveolaire ruimte, hebben alveolaire macrofagen een sleutelrol in het ontdekken en elimineren van microbiële agenten vroeg in de loop van een besmetting. Het roken van sigaretten verhoogt het aantal alveolaire macrofagen (Sopori et al., 1998) en activeert hen om pro-inflammatoire mediatoren, reactieve zuurstofsoorten en proteolytische enzymen te produceren (de Boer et al., 2000; Russell et al., 2002), waardoor een cellulair mechanisme dat roken verbindt met ontsteking en weefselschade. Net als de effecten op het ademhalingsepitheel, compromitteert sigarettenrook het vermogen van alveolaire macrofagen tot fagocytose bacteriën (King et al., 1988; Berenson et al., 2006) en apoptotische cellen (Hodge et al., 2007) en to sense PAMPs (Drannik et al., 2004; Chen et al., 2007; Gaschler et al., 2008). Belangrijk, kan de sigarettenrook niet eenvoudig de functie van alveolaire macrofagen zoals eerder voorgesteld onderdrukken, maar in plaats daarvan hun inflammatoire mediatorprofiel kunnen scheeftrekken. De aard van de scheeftrekking kan een determinant van ziektegevoeligheid zijn. Dienovereenkomstig rapporteerde een studie een onderscheidende staat van activering van alveolaire macrofagen bij rokers die hen onderscheiden van die bij niet-rokers (Woodruff et al., 2005). Dit wijst op een belangrijk nieuw concept: rook kan leiden tot gedeeltelijke deactivering van M1 of gedeeltelijke activering van M2 van macrofagen. De balans en intensiteit van deze scheeftrekking heeft directe gevolgen voor het immuunsysteem en zijn reactie op de ziekte, omdat een effectieve gastheerafweer een macrofaag activeringsprogramma vereist dat geschikt is voor het specifieke type pathogeen en omdat M1-type macrofagen aanzienlijke longbeschadiging (emfyseem) kunnen veroorzaken, terwijl M2-Type macrofagen gekoppeld zijn aan tumorprogressie. De moleculaire mechanismen van veranderde alveolaire macrofaagrespons en scheeftrekking worden momenteel niet begrepen, maar zij zijn ten minste gedeeltelijk reversibel door blootstelling aan de verminderde vorm van glutathion, die oxidatieve schade van effectorwegen impliceert. Het infectierisico wordt verergerd door gastheerdeficiënties of polymorfismen in aangeboren en adaptieve immuunresponsgenen, in het bijzonder die welke patroonherkenningsreceptoren coderen, zoals mannosebindend lectine, en hun signaaltransductiemiddelen (Becker & O ‘ Neill, 2007).

in de longen zijn dendritische cellen (DCs), de meest krachtige antigeen-presenterende cellen en onmisbaar voor de initiatie van T-cel-gemedieerde immuunresponsen (Mellman & Steinman, 2001), waarschijnlijk zeer gevoelig voor rook-geïnduceerde effecten vanwege hun anatomische positie (in het lumen en direct onder het epitheel van de long) (McComb et al., 2008). Hoewel bekend is dat de DC-gerichte chemokine CX3CL1 is upregulated in emfyseem (McComb et al., 2008), zijn er slechts een paar studies die de effecten van roken op Long-DCs in mensen en diermodellen beoordelen (Tsoumakidou et al., 2008). Klinische studies suggereren dat het aantal volwassen DCs is verminderd in de grote luchtwegen van patiënten met COPD die roken (Jahnsen et al., 2006). Na het stoppen met roken neemt het aantal volwassen DCs toe en is het vergelijkbaar met gezonde niet-rokende controles. Daarentegen is het aantal onrijpe DCs verhoogd in de kleine luchtwegen van patiënten met COPD in vergelijking met personen die nooit gerookt hebben en personen die roken maar geen COPD hebben (McComb et al., 2008). Deze gegevens geven aan dat rookgedrag DC-nummers en maturiteitstoestand kan beïnvloeden.

Leukocytenfunctie. Polymorfonucleaire leukocyten uit het perifere bloed van rokers vertonen een verminderde migratie en chemotaxis vergeleken met PMNs van niet-rokers (Noble & Penny, 1975; Corberand et al., 1979). De motiliteit en chemotaxis van pmns worden in de mondholte van rokers vergeleken met niet-rokers (Eichel & Shahrik, 1969; Noble & Penny, 1975). De hele sigarettenrook, zijn gasfase en de in water oplosbare fractie zijn krachtige remmers van PMN chemotaxis (Bridges et al., 1977). Van de in water oplosbare fractie van het roken van sigaretten, waren de onverzadigde aldehyden (acroleïne en crotonaldehyde) de belangrijkste bijdragers aan de inhibitor-eigenschappen. De niet-vluchtige bestanddelen van het roken van sigaretten remmen ook chemotaxis door een mechanisme dat verschilt van dat van de onverzadigde aldehyden aanwezig in de dampfase van rook (Bridges et al., 1977; Bridges & Hsieh, 1986). De niet-vluchtige component remde de migratie niet. Nicotine had geen effect op pmn migratie en chemotaxis (Sasagawa et al., 1985). Macrofagen uit de longen van rokers hebben een groter remmend effect op lymfocytenproliferatie dan macrofagen uit de longen van niet-rokers. Zo zijn de immunosuppressieve effecten van de macrofagen op celgemedieerde immuunrespons verhoogd bij rokers (Holt, 1987). De afgifte van cytokines (TNFa, IL-1, IL-2 en IL-6) uit macrofagen kan ook veranderen bij rokers (McCrea et al., 1994; Twigg et al., 1994; Ouyang et al., 2000; Hagiwara et al., 2001). Hydrochinon, de fenolverbinding in sigarettenteer, had het meest krachtige remmende effect van deze cytokines, terwijl nicotine weinig effect had. De cytokines IL-1 en IL-6 zijn belangrijk in de gastheer verdediging tegen infectie (Smith, 1988; Luster et al ., 1999). Dierstudies hebben aangetoond dat depletie van deze cytokines de gevoeligheid voor bacteriële pneumonie verhoogt. Aangezien pmn ‘ s een belangrijke rol spelen bij de verdediging van de gastheer tegen acute bacteriële infecties, kan een aantasting van de pmn-functies door rook bijdragen aan de verhoogde gevoeligheid van rokers voor systemische infecties, waaronder bacteriële pneumonie.

Lymfocytenfuncties. De activiteit van Natural killercel (NK) in perifeer bloed is bij rokers verminderd in vergelijking met niet-rokers (Ferson et al., 1979; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Nair et al., 1990). Deze veranderingen lijken reversibel te zijn, aangezien de NK-activiteit bij ex-rokers vergelijkbaar was met die van een groep die nooit rookte in vergelijking met rokers (Silverman et al., 1975; Hersey et al., 1983). De herstelperiode was relatief kort, zo weinig als 6 weken (Miller et al., 1982; Hughes et al., 1985). Aangezien NK-cellen belangrijk zijn in de vroege surveillance respons tegen virale infecties en resistentie tegen microbiële infecties (Herberman & Holden, 1978; Herberman, 1980), is de aantasting van de NK-celactiviteit door het roken van sigaretten een potentieel mechanisme voor de verhoogde incidentie van infecties onder rokers.

toenemend bewijs suggereert dat natural killer cellen een belangrijke rol spelen bij de verdediging van de aangeboren gastheer tegen microbiële agentia en bij beschermende antitumor immuunsurveillance. Dit wordt bereikt door directe cytotoxiciteit door perforine en granzymes, CD95 ligand-geïnduceerde apoptose en pro-inflammatoire cytokine en chemokine release (tollerud et al., 1989; Hamerman et al, 2005). Verschillende studies hebben aangetoond dat NK-celaantallen en-activiteit bij rokers zijn afgenomen in vergelijking met niet-rokers (Swann et al., 2007). Blootstelling aan sigarettenrook vermindert de cytotoxische activiteit en cytokineproductie van NK-cellen bij mensen en muizen (Lu et al., 2006; Mian et al., 2008), waardoor NK-celdefecten worden gekoppeld aan verhoogd infectierisico en kanker.

dierstudies hebben aangetoond dat nicotine de antilichaamvormende celrespons remt door vermindering van de antigeen-gemedieerde signalering in T-cellen en onderdrukking van de intracellulaire calciumrespons (Geng et al., 1995; Geng et al., 1996; Sopori et al., 1998). Er is gesuggereerd dat nicotine door activering van eiwittyrosinekinasen en depletie van inositol-1,4,5-trisfosfaatgevoelige calciumopslag in T-cellen een belangrijke immunosuppressieve component zou kunnen zijn bij het roken van sigaretten (Kalra et al., 2000).