behandeling
behandelingsbeslissingen hangen af van verschillende parameters, bijvoorbeeld als de botziekte gelokaliseerd of wijdverbreid is, als er aanwijzingen zijn voor extraskeletale metastasen, het soort kanker en zijn kenmerken (zoals oestrogeenreceptoren in BC), de voorgeschiedenis van de behandeling en de reactie op de ziekte, de symptomen en de algemene gezondheidstoestand.28 behandelingen kunnen vaak krimpen of vertragen de groei van botmetastasen en kan helpen met de symptomen die ze veroorzaken, maar ze zijn niet curatief.
bisfosfonaten zijn analogen van pyrofosfaat, een natuurlijke remmer van botdemineralisatie.28 bisfosfonaten binden gretig aan blootgestelde botmineralen rond resorberende osteoclast en dit leidt tot zeer hoge lokale concentraties van product in de resoptielacunes. Dan, worden bisfosfonaten geïnternaliseerd door de osteoclast veroorzakend verstoring van het chemische proces betrokken bij botresorptie.5,42 bisfosfonaten veroorzaken ook osteoclastapoptose en sommige studies suggereren dat ze ook directe apoptotische effecten op tumorcellen kunnen hebben.5,43 in de oncologie zijn bisfosfonaten de standaardbehandeling voor tumor-geïnduceerde hypercalciëmie en een nieuwe vorm van therapie voor botmetastase.
met intraveneuze bisfosfonaten en rehydratie zal 70-90% van de patiënten normocalciëmie bereiken. Het effect op pijn bij botmetastasen is onafhankelijk van de aard van de onderliggende tumor en de sclerotische laesies reageren op dezelfde wijze op lytische metastasen.45 de studies worden voornamelijk gedaan in BC en MM; long -, nier-en prostaatkanker hebben weinig studies.
ze worden goed verdragen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn griepachtige symptomen (koorts, artralgie, myalgie en zwakte), bloedarmoede, misselijkheid, dyspneu en perifeer oedeem. Deze bijwerkingen zijn meestal beperkt en mild tot matig.Een zeldzame maar zeer ernstige bijwerking is osteonecrose van de kaak. Alle bisfosfonaten ondergaan renale klaring zodat patiënten met nierinsufficiëntie (serumcreatininespiegel >3,0 mg/dL) de behandeling niet mogen krijgen.
Er zijn drie generaties bisfosfonaten: 1e generatie, etidronaat, clodronaat, tiludronaat; 2e generatie, pamidronaat, alendronaat, ibandronaat; 3e generatie, risedronaat, zoledroninezuur. De goedgekeurde zijn: oraal clodronaat in een dagelijkse dosis van 1600 mg en oraal ibandronaat 50 mg; intraveneus (IV) pamidronaat 90 mg (infusie van 2 uur), ibandronaat 6 mg (infusie van 1 uur), zoledroninezuur 4 mg (infusie van 15 min). Zoledroninezuur is het nieuwere bisfosfonaat goedgekeurd voor MM, long, prostaat en BC met botmetastase. Het is 100 keer effectiever dan pamidronaat.Patiënten die deze behandelingen moeten een supplement met calcium en vitamine D te nemen.
bisfosfonaten vertonen, naast de gunstige effecten op pijn en vermindering van fracturen, ook antimyeloom en antitumoractiviteit, waarbij een verlengde algehele overleving is gemeld voor verschillende maligniteiten.48-51 bisfosfonaten oefenen hun antitumor effecten uit door de vicieuze cyclus van verhoogde osteolyse te onderbreken in combinatie met verhoogde tumorgroei. Met deze actie kunnen bisfosfonaten de botgezondheid behouden en de progressie van botlaesies vertragen. Directe effecten van bisfosfonaten op kankercellen kunnen bijdragen aan het antitumoreffect. Zoledroninezuur remt bijvoorbeeld de groei, migratie en matrixgeassocieerde invasie van BC-cellen. In vitro vertoonden BC-cellen die werden behandeld met ibandronaat een verzwakte proliferatie.52 bisfosfonaten kunnen apoptose in neoplastische cellen veroorzaken via modulatie van de activiteit van kleine GTPases (GTPases downreguleren de expressie van proapoptotische genen in kwaadaardige cellen, en bisfosfonaten remmen de activiteit van kleine GTPases).Ten slotte kunnen bisfosfonaten aangeboren antitumor immuunmechanismen stimuleren. Bij patiënten met prostaatkanker leidde de behandeling met zoledronaat tot een langdurige verschuiving van perifere T-cellen naar een geactiveerde effectorgeheugenachtige toestand die gepaard ging met een verbeterde immunobewaking tegen kwaadaardige cellen.54
een meta-analyse die 17 studies omvatte met 1520 patiënten geanalyseerd in bisfosfonatengroepen, en 1490 patiënten geanalyseerd in controlegroepen, vond geen significant effect van bisfosfonaten op de totale overleving en progressievrije overleving.Aan de andere kant vertoonde zoledroninezuur ziektevrije overlevingsvoordelen en een verbetering van 15% in de totale overleving in een metaanalyse met 9518 BC patiënten.56 we concluderen dat informatie zeer tegenstrijdig is, maar nuttig lijkt voor de hand te liggen.
Denosumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat het RANKL remt en de ontwikkeling van osteoclasten voorkomt. Het kan helpen bij het voorkomen of vertragen van problemen zoals fracturen bij patiënten met botmetastasen ten minste evenals zoledronaat, en is veilig om te geven aan patiënten met een verminderde nierfunctie. Het kan ook nuttig zijn wanneer zoledronaat niet meer werkt.Het wordt subcutaan geïnjecteerd. De dosering varieert van 60 mg om de 6 maanden om de botdichtheid bij postmenopauzale vrouwen te behouden tot 120 mg om de 4 weken voor maligne tot het bot gemetastaseerde ziekte. Denosumab accumuleert niet in het bot als bisfosfonaten en het effect ervan is reversibel na stopzetting van de behandeling.De bijwerkingen zijn gelijkaardig aan bisfosfonaten, met inbegrip van misselijkheid, diarree, zwakheid en kunnen osteonecrose van de kaak ook veroorzaken.
osteonecrose van de kaak komt vaker voor wanneer IV bisfosfonaten of denosumab maandelijks worden toegediend voor de controle van metastasen en komt veel minder vaak voor bij minder intensief gebruik van bisfosfonaten of denosumab voor het behoud van de botmassa. Osteonecrose van de kaakbehandeling is meestal conservatief en genezing kwam voor bij meer dan een derde van de patiënten. De meeste patiënten met bevestigde osteonecrose van de kaak hadden een voorgeschiedenis van tandextractie (62%), slechte mondhygiëne en/of het gebruik van een tandheelkundig apparaat.
radiotherapie is de voorkeursbehandeling voor gelokaliseerde botpijn, maar in aanwezigheid van slecht gelokaliseerde botpijn of herhaling van pijn in eerder doorstraalde skeletplaatsen, zijn de bisfosfonaten een alternatieve behandelingsbenadering.
de belangrijkste voordelen van denosumab zijn de mogelijkheid om te worden gebruikt bij nierfalen (de klaring van denosumab is onafhankelijk van de nierfunctie, in tegenstelling tot de klaring van bisfosfonaten, aangezien denosumab wordt geklaard door een reticulo-endotheliaal systeem);60 de reversibiliteit van het effect na stopzetting van de behandeling; acute-fase reacties komen zelden voor na denosumab (maar komen vaak voor na zoledroninezuur); bij prostaat-en BC-patiënten is suppressie van bot turnover markers groter dan door bisfosfonaten.De zwakke punten van denosumab zijn het verhoogde infectiepercentage bij patiënten met osteoporose of vroege BC;63 de post-market periode van denosumab is nog steeds relatief kort en toch kunnen er onbekende bijwerkingen optreden; bij Long-en MM-kankerpatiënten is het equipotent aan bisfosfonaten bij het voorkomen van skeletgerelateerde voorvallen;Er werd een slechtere overleving aangetoond bij patiënten met MM die werden behandeld met denosumab in vergelijking met zoledronaat;64 en de economische belasting.
externe radiotherapie biedt uitstekende palliatie voor gelokaliseerde gemetastaseerde botpijn echter, het mechanisme van pijnverlichting na bestralingstherapie is slecht begrepen.Pijnverlichting treedt gewoonlijk snel op, met meer dan 50% van de responders die binnen l-2 weken voordeel tonen. Als na 6 weken of langer na de behandeling geen verbetering van de pijn is opgetreden, is het onwaarschijnlijk dat deze wordt bereikt.Indicaties voor radiotherapie voor botmetastasen zijn onder meer pijn, risico op pathologische fracturen en neurologische complicaties als gevolg van compressie van het ruggenmerg.5
bestralingstherapie kan worden gegeven met behulp van drie vormen van behandeling: lokale-veld bestralingstherapie, Breedveld bestralingstherapie en radionuclidetherapie.De lokale-veld bestralingstherapie wordt beschouwd als de conventionele behandeling van botmetastasen. Het behandelt het betrokken bot en levert een pijnverlichting van 80-90%.66 verschillende gerandomiseerde studies hebben aangetoond dat een enkele fractie van 8Gy voldoende is voor pijnverlichting.Radiotherapie met breed veld (halflichaam, hemibody) kan worden gebruikt als primaire palliatieve therapie voor wijdverspreide symptomatische botmetastasen of als adjuvans voor lokale veldstraling om de latere expressie van occulte metastasen te verminderen en de frequentie van herbehandeling te verminderen.67,68 het is mogelijk om te onderscheiden: bovenste Breedveld behandelingen (van schedel of CI tot L2-3) – optimale enkele dosis is 6Gy; mid-body Breedveld behandelingen (van LI tot bovenste derde van het dijbeen)-optimale enkele dosis is 8Gy; onderste Breedveld behandelingen (van L3-4 tot boven de knieën) – optimale enkele dosis is 8Gy.66 Wide-field radiation biedt pijnverlichting voor 64-100% van de patiënten en ongeveer 50-66% van de patiënten handhaaft pijnverlichting voor de rest van hun leven. De stralingsvelden moeten worden gevormd om de blootstelling van gevoelige structuren zoals longen, darmen, nieren en lever te verminderen.
Radionuclidetherapie is het systemisch gebruik van radio-isotopen voor botpijn.Radiofarmaceutica zoals strontium-89, rhenium-186 of samarium-153 zijn effectief gebleken in de palliatie van gemetastaseerde botpijn. Ze worden bij voorkeur opgenomen op plaatsen voor botvorming, dus ze zijn waarschijnlijk het meest effectief voor osteoblastische metastasen.De belangrijkste bijwerkingen zijn myelosuppressie en opvlamming van de pijn.
onlangs hebben we de radium-223, calcium-mimetische en alfa-emitter die selectief bindt aan gebieden met een verhoogde bot turnover in botmetastasen. Het beperkt zich tot nieuw gevormd botstroma en de straling veroorzaakt hoofdzakelijk double-stranded breuken van DNA die in een machtig en hoogst gelokaliseerd cytotoxisch effect resulteren. Toxische effecten op aangrenzende weefsels en in het bijzonder het beenmerg zijn minimaal vanwege de korte route van de alfadeeltjes. Radium-223 verlengde significant de totale overleving bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker en botmetastasen, met een vermindering van 30% van het risico op overlijden.70
ablatie is de procedure waarbij een naald of sonde wordt ingebracht in een tumor en met behulp van warmte, koude of een chemische stof, de tumor wordt vernietigd. Het kan worden gebruikt als slechts 1 of 2 bottumoren symptomen veroorzaken. De gemeenschappelijkste types van ablatie zijn radiofrequente ablatie (RFA), waar een elektrische stroom door de naald wordt geleverd verwarmt de tumor om het te vernietigen; en cryoablation, waar een zeer koude sonde in de tumor wordt gezet om de kankercellen te bevriezen.Hoewel RFA effectief is in het verminderen van de pijn van een patiënt, heeft het een kritische beperking, namelijk de nonvisualisatie van de ablatiemarge met CT-monitoring. In tegenstelling tot RFA, wordt de ablatiezone van cryoablation gemakkelijk geà dentificeerd met CT-weergave als laag-dempingsijsbal voorbij welke weefsels van thermisch letsel veilig zijn.Een ander voordeel van cryoablatie ten opzichte van RFA is dat patiënten die met cryoablatie worden behandeld geen verhoogde pijn ervaren tijdens de procedure of in de periode onmiddellijk na de behandeling.Hoewel het aantal complicaties met behulp van RFA en cryoablatie voor de behandeling van pijnlijke metastasen laag is, werden neurologische verwondingen, neuropathische pijn en infectie in het behandelingsgebied gemeld.Voor systemische antitumorbehandelingsselectie is het pathologische type van de tumor het belangrijkst. In lymfoom en kiemcel tumoren die bot chemotherapie kan curatief zijn, terwijl in niercelcarcinoom of melanoom heeft weinig effect.3
onlangs zijn er cabozantinib (XL184), een orale tyrosinekinaseremmer met als doel VEGFR2, voldaan, KIT en mutatiegeactiveerde RET. Het ging gepaard met een hoge mate van verbetering van de botscan, maar de bijwerkingen vereisten een dosisverlaging of stopzetting van de behandeling. Bovendien werd bij gemetastaseerde prostaatkanker een statistisch significante verbetering in progressievrije overleving waargenomen met cabozantinib vergeleken met placebo.Een operatie is alleen geïndiceerd bij fracturen van lange botten en heupgewrichten, bij aantasting van het ruggenmerg of bij compressie van de perifere zenuwen.5
stereotactische radiochirurgie is naar voren gekomen als een nieuwe behandelingsoptie voor de multidisciplinaire behandeling van metastasen in of naast wervellichamen en het ruggenmerg. De doelstellingen van stereotactische radiochirurgie zijn het verbeteren van de lokale controle over conventionele gefractioneerde bestralingstherapie en het effectief zijn voor de behandeling van eerder bestraalde laesies met een aanvaardbaar veiligheidsprofiel. Stereotactische radiochirurgie biedt een aantal theoretische voordelen als een behandelmethode voor spinale tumoren: vroege behandeling van deze laesies voordat een patiënt wordt een symptomatische en de stabiliteit van de wervelkolom, het vermijdt de noodzaak om te bestralen grote segmenten van het ruggenmerg, het begin van de behandeling van spinale laesies kunnen wegnemen van de noodzaak voor uitgebreide spinale chirurgie voor decompressie en fixatie in deze reeds verzwakte patiënten en kan ook voorkomen dat het nodig is om te bestralen grote segmenten van de wervelkolom, waarvan bekend is dat het een schadelijk effect op het beenmerg reserve bij deze patiënten. Het vermijden van open chirurgie en het behoud van de beenmergfunctie vergemakkelijken continue chemotherapie in deze patiëntenpopulatie. Een ander voordeel is dat de behandeling kan worden voltooid in een enkele dag in plaats van in de loop van enkele weken. De beperkingen van stereotactische radiochirurgie voor spinale metastase zijn: de kwaliteit van de literatuur is slecht; er is geen gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek uitgevoerd; stereotactische radiochirurgie is duurder dan conventionele RT. 76,77
Het beoordelen van de respons van botmetastasen op therapie is moeilijk; de gebeurtenissen in het genezingsproces zijn langzaam te evolueren en heel subtiel, met sclerose van lytische laesies pas begint te verschijnen 3-6 maanden na het begin van de therapie en het nemen van meer dan een jaar om te rijpen. Het is algemeen aanvaard dat sclerose van lytische metastasen zonder radiologisch bewijs van nieuwe laesies tumorregressie (een partiële respons) vormt. Verstorende factoren zijn onder andere het optreden van sclerose in een gebied dat eerder normaal was. Na een succesvolle behandeling voor gemetastaseerde ziekte veroorzaken de genezingsprocessen van nieuwe botvorming een initiële toename van de opname van tracers en scans die tijdens deze fase worden uitgevoerd, zullen waarschijnlijk een verhoogde productie van nieuw bot laten zien en de opname van isotopen zal geleidelijk afnemen.33