Gilpin verscheen in de televisieserie Cheers, waarin hij Holly Matheson speelde in de 21e aflevering van het 11e seizoen, die werd uitgezonden in april 1993.van 1993 tot 2004 speelde Gilpin Roz Doyle in de televisieserie Frasier, een spin-off van Cheers, met Kelsey Grammer als Frasier Crane, de rol die hij speelde in Cheers sinds 1984. Samen met de belangrijkste cast, Gilpin won een Screen Actors Guild Award voor Outstanding Performance by an Ensemble in a Comedy Series in 1999.in 2009, Gilpin verscheen in de ABC Familie drama Make It or Break It, waarvoor ze ontving een Gracie Award in de categorie van “Outstanding Female Actor in a Supporting Role in a Drama Series”.Gilpin en Frasier co-ster Jane Leeves runde een productiebedrijf, “Bristol Cities” (vernoemd naar de cockney rhyming slang), wiens projecten omvatten een Fox netwerk pilot getiteld Minister of Divine, een Amerikaanse remake van de Britse sitcom The Vicar of Dibley met Kirstie Alley (een andere Cheers regelmatig) in een hoofdrol.Gilpin is de stemartiest voor het personage Jane Proudfoot in Final Fantasy: The Spirits Within. Ze leverde ook de stemmen van Desiree in de Nickelodeon animatieserie Danny Phantom, Volcana In Superman: De animatieserie en Justice League, Hecate in Hercules: The Animated Series, en Kate Corrigan in de Hellboy animatiefilms. Gilpin deed ook stemwerk voor verschillende Wells Fargo en Johnsonville Meats tv-commercials.

Gilpin verscheen in de televisieserie Medium en Desperate Housewives. Ze heeft een bijrol in de televisieserie Make It or Break It en verscheen in Law and Order: Criminal Intent. Ze speelde samen met Teri Polo in de Lifetime Film For the Love of a Child. In 2012, Gilpin gast-starred met een andere Cheers stalwart, Ted Danson, in CSI: Plaats Delict Onderzoek. Ze had ook een terugkerende rol in Men at Work op TBS als redacteur van Full Steam magazine. In het tweede seizoen van Scorpion werd ze geïntroduceerd als Katherine Cooper, een superieur team in homeland security.