adaptieve immuniteit wordt gedefinieerd door twee belangrijke kenmerken: specificiteit en geheugen. De specificiteit verwijst naar de capaciteit van het aanpassingsimmuunsysteem om specifieke ziekteverwekkers te richten, en het geheugen verwijst naar zijn capaciteit om snel aan ziekteverwekkers te antwoorden waaraan het eerder is blootgesteld. Bijvoorbeeld, wanneer een individu herstelt van waterpokken, ontwikkelt het lichaam een geheugen van de infectie dat het specifiek zal beschermen tegen de veroorzaker, het varicella-zoster virus, als het later opnieuw aan het virus wordt blootgesteld.

figuur 1. Klik voor een grotere afbeelding. Deze grafiek illustreert de primaire en secundaire immune reacties met betrekking tot antilichaamproductie na een aanvankelijke en secundaire blootstelling aan een antigeen. Merk op dat de secundaire reactie sneller is en een veel hogere concentratie van antilichaam verstrekt.

specificiteit en geheugen worden bereikt door hoofdzakelijk bepaalde cellen die betrokken zijn bij de immuunrespons te programmeren om snel te reageren op latere blootstellingen van het pathogeen. Deze programmering komt als resultaat van de eerste blootstelling aan een ziekteverwekker of vaccin voor, die een primaire reactie teweegbrengt. Latere blootstellingen resulteren in een secundaire respons die sneller en sterker is als gevolg van het geheugen van het lichaam van de eerste blootstelling (figuur 1). Deze secundaire reactie is echter specifiek voor de ziekteverwekker in kwestie. Bijvoorbeeld, zal de blootstelling aan één virus (B.V., varicella-zoster virus) geen bescherming tegen andere virale ziekten (b. v., mazelen, bof, of polio) bieden.

adaptieve specifieke immuniteit omvat de werking van twee verschillende celtypen: B-lymfocyten (B-cellen) en T-lymfocyten (T-cellen). Hoewel B-cellen en T-cellen ontstaan uit een gemeenschappelijke hematopoietische stamceldifferentiatieweg (zie Figuur 1 in cellulaire afweer), zijn hun plaatsen van rijping en hun rollen in adaptieve immuniteit zeer verschillend.

B-cellen rijpen in het beenmerg en zijn verantwoordelijk voor de aanmaak van glycoproteïnen, antilichamen of immunoglobulinen genoemd. De antilichamen zijn betrokken bij de verdediging van het lichaam tegen ziekteverwekkers en toxines in het extracellulaire milieu. Mechanismen van adaptieve specifieke immuniteit die B-cellen en antilichaamproductie impliceren worden bedoeld als humorale immuniteit. De rijping van T-cellen komt voor in de thymus. De cellen van T functioneren als centrale orkestrator van zowel ingeboren als adaptieve immune reacties. Zij zijn ook verantwoordelijk voor vernietiging van cellen die met intracellular ziekteverwekkers worden besmet. Het richten en de vernietiging van intracellular ziekteverwekkers door de cellen van T wordt genoemd cel-bemiddelde immuniteit, of cellulaire immuniteit.

antigenen

activering van de adaptieve immuunafweer wordt geactiveerd door pathogeenspecifieke moleculaire structuren die antigenen worden genoemd. De antigenen zijn gelijkaardig aan de pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs) die in Pathogenherkenning en fagocytose worden besproken; nochtans, terwijl PAMPs moleculaire structuren op talrijke ziekteverwekkers worden gevonden, zijn de antigenen uniek aan een specifieke ziekteverwekker. De antigenen die adaptieve immuniteit tegen waterpokken stimuleren, bijvoorbeeld, zijn uniek voor het varicella-zoster virus maar significant verschillend van de antigenen geassocieerd met andere virale ziekteverwekkers.

De term antigeen werd aanvankelijk gebruikt om moleculen te beschrijven die de productie van antilichamen stimuleren; in feite, komt de term uit een combinatie van de woorden antilichaam en generator, en een molecuul dat antilichaamproductie bevordert wordt gezegd om antigenic te zijn. De rol van antigenen is echter niet beperkt tot humorale immuniteit en de productie van antilichamen; antigenen spelen ook een essentiële rol in het stimuleren van cellulaire immuniteit, en om deze reden worden antigenen soms nauwkeuriger aangeduid als immunogenen. In deze tekst, echter, zullen we meestal verwijzen naar hen als antigenen.

pathogenen bezitten een verscheidenheid aan structuren die antigenen kunnen bevatten. Bijvoorbeeld, antigenen van bacteriële cellen kunnen worden geassocieerd met hun capsules, celwanden, fimbriae, flagella, of pili. Bacteriële antigenen kunnen ook worden geassocieerd met extracellulaire toxines en enzymen die zij afscheiden. De virussen bezitten een verscheidenheid van antigenen verbonden aan hun kapsels, enveloppen, en de aarstructuren die zij voor gehechtheid aan cellen gebruiken.

Figuur 2. Een antigeen is een macromolecule die reageert met componenten van het immuunsysteem. Een bepaald antigeen kan verscheidene motieven bevatten die door immune cellen worden erkend.

antigenen kunnen tot een willekeurig aantal moleculaire klassen behoren, waaronder koolhydraten, lipiden, nucleïnezuren, eiwitten en combinaties van deze moleculen. De antigenen van verschillende klassen variëren in hun capaciteit om adaptieve immune defensie evenals in het type van reactie te bevorderen zij (humoral of cellulair). De structurele complexiteit van een antigene molecule is een belangrijke factor in zijn antigene potentieel. Over het algemeen zijn complexere moleculen effectiever als antigenen. Bijvoorbeeld, maakt de driedimensionale complexe structuur van proteã nen hen de meest efficiënte en machtige antigenen, geschikt om zowel humorale als cellulaire immuniteit te bevorderen. In vergelijking, koolhydraten zijn minder complex van structuur en daarom minder effectief als antigenen; zij kunnen alleen humorale immuunafweer stimuleren. Lipiden en nucleic zuren zijn de minst antigene molecules, en in sommige gevallen kunnen slechts antigenic worden wanneer gecombineerd met proteã nen of koolhydraten om glycolipiden, lipoproteã NEN, of nucleoproteã nen te vormen.

Figuur 3. Een typisch eiwitantigeen heeft veelvoudige epitopes, die door de capaciteit van drie verschillende antilichamen worden getoond om aan verschillende epitopes van het zelfde antigeen te binden.

een reden waarom de driedimensionale complexiteit van antigenen zo belangrijk is, is dat antilichamen en T-cellen geen volledig antigeen herkennen en er geen interactie mee hebben, maar met kleinere blootgestelde gebieden op het oppervlak van antigenen, epitopen genaamd. Een enkel antigeen kan verscheidene verschillende epitopen (Figuur 2) bezitten, en de verschillende antilichamen kunnen aan verschillende epitopen op hetzelfde antigeen binden (Figuur 3). Bijvoorbeeld, is het bacteriële flagellum een grote, complexe eiwitstructuur die honderden of zelfs duizenden epitopen met unieke driedimensionale structuren kan bezitten. Bovendien bevatten flagella van verschillende bacteriële soorten (of zelfs stammen van dezelfde soort) unieke epitopen die alleen kunnen worden gebonden door specifieke antilichamen.

De grootte van een antigeen is een andere belangrijke factor in zijn antigene potentieel. Terwijl de grote antigenic structuren zoals flagella veelvoudige epitopes bezitten, zijn sommige molecules te klein om antigenic door zichzelf te zijn. Dergelijke molecules, genoemd haptens, zijn hoofdzakelijk vrije epitopen die geen deel uitmaken van de complexe driedimensionale structuur van een groter antigeen. Voor hapten om antigenic te worden, moet het eerst aan een grotere dragermolecule (gewoonlijk een proteã ne) hechten om een geconjugeerd antigeen te produceren. De hapten-specifieke die antilichamen in reactie op het geconjugeerde antigeen worden geproduceerd kunnen dan met unconjugated vrije hapten molecules in wisselwerking staan. Haptens is niet gekend om met om het even welke specifieke ziekteverwekkers worden geassocieerd, maar zij zijn de oorzaak van sommige allergische reacties. Bijvoorbeeld, de hapten urushiol, een molecuul gevonden in de olie van planten die gifsumak veroorzaken, veroorzaakt een immuunrespons die kan leiden tot een ernstige uitslag (genoemd contactdermatitis). Op dezelfde manier kan de hapten penicilline allergische reacties op drugs in de penicilline klasse veroorzaken.

antilichamen

antilichamen (ook wel immunoglobulinen genoemd) zijn glycoproteïnen die aanwezig zijn in zowel het bloed als de weefselvloeistoffen. De basisstructuur van een antilichaammonomeer bestaat uit vier eiwitketens die door disulfidebindingen bij elkaar worden gehouden (Figuur 4). Een disulfidebinding is een covalente binding tussen de sulfhydryl-R-groepen die op twee cysteïne-aminozuren wordt gevonden. De twee grootste kettingen zijn identiek aan elkaar en worden de zware kettingen genoemd. De twee kleinere kettingen zijn ook identiek aan elkaar en worden de lichte kettingen genoemd. Samen vormen de zware en lichte kettingen een basis Y-vormige structuur.

Figuur 4. a) de typische vierketenstructuur van een generiek antilichaammonomeer. b) de overeenkomstige driedimensionale structuur van het antilichaam IgG. (credit b: modification of work by Tim Vickers)

de twee ‘armen’ van het Y-vormige antilichaammolecuul staan bekend als het Fab-gebied, voor “fragment of antigeen binding.”Het verre einde van het Fab-gebied is het veranderlijke gebied, dat als plaats van antigeenband dient. De aminozuuropeenvolging in het veranderlijke gebied dicteert de driedimensionale structuur, en zo de specifieke driedimensionale epitope waaraan het Fab-gebied kan binden. Hoewel de epitope-specificiteit van de Fab-gebieden voor elk wapen van één enkele antilichaammolecule identiek is, toont dit gebied een hoge mate van variabiliteit tussen antilichamen met verschillende epitope-specificiteiten. Binding aan het Fab-gebied is noodzakelijk voor neutralisatie van pathogenen, agglutinatie of aggregatie van pathogenen en antilichaam-afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit.

het constante gebied van het antilichaammolecuul omvat de romp van de Y en het onderste gedeelte van elke arm van de Y. De romp van de Y wordt ook wel het Fc-gebied genoemd, voor “fragment van kristallisatie,” en is de plaats van complement factor binding en binding aan fagocytaire cellen tijdens antilichaamgemedieerde opsonisatie.

Antilichaamklassen

het constante gebied van een antilichaammolecuul bepaalt de klasse of het isotype. De vijf klassen van antilichamen zijn IgG, IgM, IgA, IgD, en IgE. Elke klasse bezit unieke zware kettingen met de Griekse letters γ, μ, α, δ En ε. De antilichaamklassen vertonen ook belangrijke verschillen in overvloed in serum, regeling, lichaamsplaatsen van actie, functionele rollen, en grootte (Tabel 1).

IgG is een monomeer dat veruit het meest voorkomende antilichaam in menselijk bloed is, goed voor ongeveer 80% van het totale serumantilichaam. IgG dringt efficiënt in weefselruimten binnen, en is de enige antilichaamklasse met de capaciteit om de placentabarrière te overschrijden, die passieve immuniteit aan het zich ontwikkelende foetus tijdens zwangerschap verstrekken. IgG is ook de meest veelzijdige antilichaamklasse in termen van zijn rol in de verdediging van het lichaam tegen ziekteverwekkers.

IgM wordt aanvankelijk geproduceerd in een monomere membraangebonden vorm die dient als antigenbindende receptor op B-cellen. De afgescheiden vorm van IgM assembleert in een pentamer met vijf monomeren van IgM die samen door een eiwitstructuur worden gebonden genoemd de ketting van J. Hoewel de plaats van de ketting van J met betrekking tot de Fc-gebieden van de vijf monomeren IgM verhindert sommige functies van IgG uit te voeren, maken de tien beschikbare plaatsen Fab verbonden aan een pentameric IgM tot het een belangrijk antilichaam in het arsenaal van Defensie van het lichaam. IgM is het eerste antilichaam dat door cellen van B tijdens de primaire en secundaire immune reacties wordt geproduceerd en afgescheiden, makend pathogeen-specifieke IgM een waardevolle kenmerkende teller tijdens actieve of recente besmettingen.

IgA is verantwoordelijk voor ongeveer 13% van het totale serumantilichaam, en secretoire IGA is de meest voorkomende en overvloedige antilichaamklasse die wordt aangetroffen in de slijmsecreties die de slijmvliezen beschermen. IgA kan ook worden gevonden in andere afscheidingen zoals moedermelk, tranen, en speeksel. Secretoire IgA wordt geassembleerd in een dimere vorm met twee monomeren verbonden door een eiwitstructuur genoemd de secretoire component. Een van de belangrijke functies van secretoire IgA is om ziekteverwekkers in slijm te vangen, zodat ze later uit het lichaam kunnen worden geëlimineerd.

net als IgM is IgD een membraangebonden monomeer gevonden op het oppervlak van B-cellen, waar het dient als een antigeen-bindende receptor. Echter, IgD wordt niet afgescheiden door B-cellen, en alleen sporen worden gedetecteerd in serum. Deze spoorhoeveelheden komen hoogstwaarschijnlijk uit de degradatie van oude cellen van B en de versie van molecules van IgD van hun cytoplasmic membranen.

IgE is de minst voorkomende antilichaamklasse in serum. Net als IgG, wordt het afgescheiden als monomeer, maar zijn rol in aanpassingsimmuniteit is beperkt tot anti-parasitaire afweer. Het Fc-gebied van IgE bindt aan basofielen en mastcellen. Het Fab-gebied van gebonden IgE staat dan in wisselwerking met specifieke antigeenepitopen, veroorzakend de cellen om machtige pro-inflammatory bemiddelaars vrij te geven. De ontstekingsreactie als gevolg van de activering van mestcellen en basofielen helpt bij de verdediging tegen parasieten, maar deze reactie staat ook centraal bij allergische reacties (Zie ziekten van het immuunsysteem).

Tabel 1. The Five Immunoglobulin (Ig) Classes
	IgG monomer	IgM pentameter	Secretory IgA dimer	IgD monomer	IgE monomer
Structure
Heavy Chains	γ	μ	α	δ	ε
Number of antigen binding sites	2	10	4	2	2
Molecular weight (Daltons)	150,000	900,000	385,000	180,000	200,000
Percentage of total antibody in serum	80%	6%	13% (monomer)	< 1%	< 1%
Crosses placenta	yes	no	no	no	no
Fixes complement	yes	yes	no	no	no
Fc binds to	phagocytes				mast cells and basophils
Function	Neutralization, agglutination, complement activation, opsonization, and antilichaam-afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit.	neutralisatie, agglutinatie en complementactivering. De monomeervorm dient als de B-celreceptor.	neutralisatie en val van pathogenen in slijm.	B-celreceptor.	activering van basofielen en mestcellen tegen parasieten en allergenen.

antigeen-Antilichaaminteracties

verschillende klassen antilichamen spelen een belangrijke rol in de afweer van het lichaam tegen pathogenen. Deze functies omvatten neutralisatie van ziekteverwekkers, opsonisatie voor fagocytose, agglutinatie, aanvullingsactivering, en antilichaam-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit. Voor de meeste van deze functies, verstrekken de antilichamen ook een belangrijk verband tussen adaptieve specifieke immuniteit en ingeboren niet-specifieke immuniteit.

neutralisatie impliceert de binding van bepaalde antilichamen (IgG, IgM of IgA) aan epitopen op het oppervlak van pathogenen of toxinen, waardoor de hechting ervan aan cellen wordt voorkomen. Bijvoorbeeld, kan secretoire IgA aan specifieke ziekteverwekkers binden en aanvankelijke gehechtheid aan intestinale mucosal cellen blokkeren. Op dezelfde manier kunnen de specifieke antilichamen aan bepaalde toxines binden, die hen verhinderen zich aan doelcellen te binden en zo hun giftige gevolgen te neutraliseren. Virussen kunnen door hetzelfde mechanisme worden geneutraliseerd en voorkomen dat ze een cel infecteren (Figuur 5).

Figuur 5. De neutralisatie impliceert de band van specifieke antilichamen aan antigenen die op bacteriën, virussen, en toxines worden gevonden, die hen verhinderen zich aan doelcellen vast te maken.

zoals beschreven in chemische afweer, is opsonisatie de coating van een pathogeen met moleculen, zoals complementfactoren, c-Reactieve proteïne en serumamyloïd A, om de fagocytenbinding te bevorderen om fagocytose te vergemakkelijken. De antilichamen IgG dienen ook als uitstekende opsonins, die hun Fab plaatsen aan specifieke epitopes op de oppervlakte van ziekteverwekkers binden. Fagocytic cellen zoals macrophages, dendritische cellen, en neutrofielen hebben receptoren op hun oppervlakken die Fc-gedeelte van de IgG-molecules herkennen en binden; aldus, helpt IgG dergelijke fagocyten hechten aan en overspoelen de ziekteverwekkers die zij hebben gebonden (Figuur 6).

Figuur 6. De antilichamen dienen als opsonins en remmen besmetting door ziekteverwekkers voor vernietiging door macrophages, dendritische cellen, en neutrofielen te merken. Deze fagocytic cellen gebruiken Fc-receptoren om aan IgG-opsonized ziekteverwekkers te binden en de eerste stap van gehechtheid vóór fagocytose in werking te stellen.

Figuur 7. Antilichamen, vooral IgM-antilichamen, agglutineren bacteriën door gelijktijdig aan epitopen op twee of meer bacteriën te binden. Wanneer veelvoudige ziekteverwekkers en antilichamen aanwezig zijn, vormen de aggregaten zich wanneer de bindende plaatsen van antilichamen met afzonderlijke ziekteverwekkers binden.

agglutinatie of aggregatie omvat de cross-linking van pathogenen door antilichamen om grote aggregaten te creëren (Figuur 7). IgG heeft twee Fab antigeen-bindende plaatsen, die aan twee afzonderlijke pathogencellen kunnen binden, die hen samenklonteren. Wanneer de veelvoudige antilichamen IgG betrokken zijn, kunnen grote aggregaten zich ontwikkelen; deze aggregaten zijn gemakkelijker voor de nieren en milt om van het bloed te filteren en gemakkelijker voor fagocyten om voor vernietiging in te nemen. De pentameric structuur van IgM verstrekt tien Fab bindende plaatsen per molecuul, makend tot het het meest efficiënte antilichaam voor agglutination.

een andere belangrijke functie van antilichamen is de activering van de complementcascade. Zoals besproken in het vorige hoofdstuk, is het complementsysteem een belangrijke component van de aangeboren afweer, die de ontstekingsreactie bevorderen, fagocyten aan plaats van besmetting rekruteren, fagocytose door opsonisatie verbeteren, en gramnegatieve bacteriële ziekteverwekkers doden met de complexe membraanaanval (MAC). De aanvulling activering kan door drie verschillende wegen voorkomen (zie Figuur 2 in chemische afweer), maar de meest efficiënte is de klassieke weg, die de aanvankelijke band van IgG of IgM antilichamen aan de oppervlakte van een ziekteverwekkercel vereist, die voor rekrutering en activering van complex C1 toestaat.

nog een andere belangrijke functie van antilichamen is antilichaam-afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC), die het doden van pathogenen die te groot zijn om fagocytose. Dit proces wordt het best gekenmerkt voor natuurlijke moordenaarscellen( NK-cellen), zoals getoond in Figuur 8, maar het kan ook macrofagen en eosinofielen betrekken. ADCC komt voor wanneer het Fab-gebied van een IgG antilichaam aan een grote ziekteverwekker bindt; Fc-receptoren op effectorcellen (b.v., NK-cellen) dan aan het Fc-gebied van het antilichaam binden, die hen in dichte nabijheid met de doelpathogeen brengen. De effectorcel scheidt dan krachtige cytotoxins (b.v., perforin en granzymes) af die de ziekteverwekker doden.

Figuur 8. In dit voorbeeld van ADCC, binden de antilichamen aan een grote pathogene cel die voor fagocytose te groot is en dan aan Fc-receptoren op het membraan van een natuurlijke moordenaarcel binden. Deze interactie brengt de cel van NK in dichte nabijheid, waar het de ziekteverwekker door versie van dodelijke extracellulaire cytotoxins kan doden.