materiaal afkomstig uit drie verschillende bronnen vereist ontmanteling en recycling. De substraten van twee van deze bronnen gaan de cel van buiten in en de derde komt van binnen voort.

1. van buiten de cel laat het proces van endocytose, inclusief pinocytose (cellulair drinken), vloeistoffen en kleine deeltjes toe door de vorming, in het plasmamembraan, van kleine putjes die bedekt zijn met eiwitten. Deze verbinding tot eiwit gecoate blaasjes te vormen. Elk blaasje ontwikkelt zich om een ‘vroeg endosoom’ en dan een ‘laat endosoom’te worden.
2. ook van buiten de celfagocytose (cellulair eten) brengt relatief grote deeltjes binnen (over het algemeen >250 nm), waaronder bacteriën en celresten. Fagocytose kan door ‘gewone cellen’ worden uitgevoerd maar wordt hoofdzakelijk uitgevoerd door macrofagen die tot 1.000 lysosomes per cel kunnen bevatten. De structuur als gevolg van fagocytose wordt genoemd een fagosome.
3. vanuit de cel zijn autofagosomen verantwoordelijk voor het verwijderen van organellen, zoals mitochondriën en ribosomen, waarvan de levensduur is verstreken. Men denkt dat een membranous structuur omringt en het leven verlopen organelle omsluit om een autophagosome te vormen. Deze structuur fuseert dan met een lysosoom om een ‘hybride organelle’te vormen.

Endolysosomale systemen: “kiss and run”, volledige fusieactiviteiten en rijpingsmodellen

onderzoek is uitgevoerd om na te gaan hoe materialen die door endocytose in de cel worden opgenomen, binnen de cel worden getransporteerd en uiteindelijk worden afgebroken. Veel van het werk heeft zich geconcentreerd op vroege en late endosomes maar met een maatregel van voorzichtigheid kan men phagosomes, autophagosomes en late endosomes allen als ‘late endosomes’ beschouwen om het endolysosomal systeem te proberen te begrijpen.

Er is nu een aanzienlijke hoeveelheid bewijs om aan te tonen:

1. de belangrijkste plaats voor proteolyse is niet het lysosoom zelf, maar een organel die meer lijkt op het late endosoom en ongeveer 20% van de beschikbare hydrolasen bevat.
2. lysosomen bevatten ongeveer 80% van de spijsverteringsenzymen.
3. lysosomen zijn waarschijnlijk opslagorganellen voor hydrolasen die zij in inactieve vorm bewaren onder zure omstandigheden bij ongeveer pH 5,0.
4. lysosomen werken niet als onafhankelijke organellen, maar ontmoeten late endosomen om te werken als een endolysosomaal systeem.

Deze bevindingen hebben geleid tot de ontwikkeling van modellen gebaseerd op het samenspel van late endosomen en lysosomen met wisselende contactgraden. Een van deze modellen heet ‘kiss and run’ en het andere, ‘fusion’

Kiss and Run
In dit model, zoals de naam al doet vermoeden, maken het late endosoom en lysosoom contact zodat chemicaliën kunnen worden uitgewisseld, maar na deze ontmoeting scheiden ze vrij snel. Het lysosoom is dan beschikbaar om een ander laat endosoom te ‘kussen’.

fusie
recentere gegevens hebben geleid tot de “fusie” – hypothese waarin een laat endosoom en een lysosoom volledig samensmelten tot een “hybride organel”. Tijdens de fusietijd vindt moleculaire ontmanteling van de endocytische belasting plaats. De resulterende aminozuren en andere molecules nuttig aan de cel worden genomen door ’transporters’ door het ‘hybride organel’ membraan in het cytoplasma. Na het ontmantelen en opnieuw cirkelen van de inhoud van organelle condenseert, wordt lysosome hervormd en beweegt weg om een hybride organelle met een andere late endosomes te vormen. Soms blijft er een kleine hoeveelheid residu achter. Dit wordt behandeld door het proces van exocytose waarbij het residu wordt uitgeworpen door het plasmamembraan of het wordt verzegeld in een pigmentkorrel voor de duur van het leven van het organisme.

Maturatiesysteemmodellen
modellen gebaseerd op het principe van structuren die rijpen tot lysosomen zijn op dit moment niet populair, maar twee worden in sommige handboeken genoemd en worden hier beschreven.
in zowel de rijping als de vesiculaire transportmodellen ontwikkelen late endosomen zich tot een lysosoom.
in het rijpingsmodel wordt een vroeg endosoom gevormd uit blaasjes afkomstig uit het plasmamembraan die samen worden gecombineerd. Diverse andere blaasjes leveren en verwijderen chemische producten tot het late endosome, en dan het lysosome stadium wordt bereikt.
in het vesikeltransportmodel worden vroege en late endosomen beschouwd als stabiele afzonderlijke organellen met blaasjes die chemicaliën van vroege endosomen naar late endosomen dragen. Late endosomen worden later lysosomen

lysosoomfunctiestoornissen
er zijn ongeveer 30 vrij zeldzame aandoeningen bij de mens die het gevolg zijn van defecten in de endolysosomale functie. Allen worden veroorzaakt door fouten in de genetische code en allen zijn lysosomale opslagwanorde. In deze wanorde accumuleren producten in de lysosomen omdat de enzymen die hun degradatie zouden versnellen afwezig of gebrekkig zijn.
elke aandoening heeft een specifieke medische naam, bijvoorbeeld inclusie-cell disease (I-cell disease), Tay-Sachs, Pompe en de ziekte van Gaucher. Elke aandoening heeft een ander resultaat voor de patiënt; sommige zijn ernstiger dan anderen. Bij I-celziekte hebben de lysosomen van fibroblastcellen een tekort aan bijna alle hydrolytische enzymen en hopen zich grote onverteerde ‘insluitsels’ op in de cellen van de patiënten. Het is nog niet duidelijk of lysosomen die grote hoeveelheden onverteerd materiaal bevatten, opnieuw cycli geven om deel te nemen aan de vorming van ‘hybride organellen’.

vanuit het oogpunt van de moleculaire biologie zijn er twee groepen van aandoeningen; die welke geassocieerd zijn met (1) fouten bij het doeletiket en (2) fouten bij enzymdeficiëntie.
bij I-celziekte worden de juiste enzymen geproduceerd, maar omdat het moleculaire adreslabel ‘verkeerd’ is, worden ze weggeleid van het lysosoom en waarschijnlijk naar buiten de cel. De ziekte van Tay-Sachs, een lysosomale opslagstoornis in zenuwcellen, veroorzaakt bijna altijd vroegtijdige dood, maar de incidentie van overlijden daalt nu dankzij testen en genetische counseling. Bij de ziekte van Gaucher hopen zich grote hoeveelheden lipiden op in de lysosomen. Gelukkig heeft onderzoek in celbiologie en biotechnologie een enzymvervangingstherapie opgeleverd. Het lijkt te werken, maar het is duur en moet worden toegediend via intraveneuze infusie. Meer interessante informatie over de aandoening van Gaucher kan worden verkregen bij (1) Gaucher ‘ s Association, www.gaucher.org.uk en (2) de National Gaucher Association, www.gaucherdisease.org

samenvatting

• er zijn twee soorten lysosomen: secretorische lysosomen en conventionele.
• conventionele lysosomen zijn betrokken bij de ontmanteling en hercirculatie van verschillende substraten die aan hen worden aangeboden via endocytocis, fagocytose en autofagosomen. Zij zijn verantwoordelijk voor het terugbrengen van vele aminozuren naar het systeem.
• het demontageproces wordt versneld door de aanwezigheid van enzymen. Veel daarvan zijn zure hydrolasen.
• de manier waarop lysosomen hun functie uitoefenen is het onderwerp van een groot deel van het huidige onderzoek. De resultaten tot nu toe suggereren dat de dagen van het bekijken van lysosomen als ‘stand alone’ verwerkingsbedrijven zijn geteld, maar misschien moeten we ervan uitgaan dat er waarschijnlijk verschillende soorten lysosomale systemen zijn en dat geen enkel model universele toepassing biedt.
• we moeten conventionele lysosomen zien als onderdeel van een geïntegreerd endolysosomaal systeem waarin fusies van lysosomen met late endosomen centraal lijken te staan. Lysosomen ervaren een’makeover’.