Holt bracht 19 jaar door bij CBS, als verslaggever, presentator en internationaal correspondent.
olt hosting Weekend Today in 2005, cooking live in The streets of New York City
in 1981 werd hij aangenomen als verslaggever voor WCBS-TV in New York City. In 1982, hij werd een verslaggever en weekend anker op KNXT in Los Angeles, en het volgende jaar keerde hij terug naar WCBS-TV als verslaggever en weekend anker. In 1986 verhuisde Holt naar Wbbm-TV in Chicago, waar hij 14 jaar lang het avondnieuws presenteerde. Holt werkte niet alleen aan de anchor desk, maar rapporteerde ook uitgebreid vanuit onrustige plekken over de hele wereld, waaronder Irak, Noord-Ierland, Somalië, El Salvador en Haïti.
Holt kwam in 2000 bij MSNBC. In 2003, hij nam fulltime taken bij NBC News, waar hij werd een vervanger anker voor NBC Nightly News en Today. Holt werd een fulltime co-anker van Weekend Today na de dood van vorige co-anker David Bloom. Tot eind 2005, hij ook verankerd een twee uur durende dagelijkse nieuwsuitzending op MSNBC. Op mei 9, 2007, Holt werd uitgeroepen tot anker van het weekend editie van NBC Nightly News, verankeren van de show voor acht jaar voordat Brian Williams vervangen als permanent anker van de weekdag editie. Daarnaast is Holt de huidige host voor NBC ‘ s Dateline. Hij modereerde de presidentiële debatten in 2016 en interviewde President Donald Trump in 2017, waar collega-journalisten zeiden dat hij moeilijke maar passende vragen stelde.
Holt in 2010 gefotografeerd door de United States Air Force, terwijl de rapportage over een airdrop missie in Afghanistan
naast zijn primaire verantwoordelijkheden bij NBC News, hij gastheer van een speciaal voor De History Channel over de 9/11-samenzweringstheorieën, geserveerd als een sportsdesk verslaggever voor NBC Sports dekking van de Olympische zomerspelen van 2008, en is de gastheer van Dateline op ID, een uitgave van Dateline NBC weergegeven op de Investigation Discovery network. In 2008 vertelde hij een documentaire over crystal skulls op het Sci-Fi kanaal.toen Brian Williams in 2013 medisch verlof nam voor een knievervangende operatie, werd Holt doordeweeks anker. In 2015, Williams werd geschorst voor naar verluidt overdrijven van een verhaal over de oorlog in Irak, en Holt permanent vervangen hem als NBC Nightly News anchor.
Holt interviewing Dr. Holly Bamford van de National Ocean Service and National Oceanic and Atmospheric Administration in 2013 modereerde Holt het debat van de Democratische presidentskandidaten in januari 2016, samen met een panel van NBC politieke verslaggevers, en het eerste presidentiële debat op 26 September 2016. Presidentskandidaat Donald Trump zei dat dit “een zeer oneerlijk systeem” was omdat “Lester een democraat is”. Holt was op dat moment een geregistreerde Republikein. In 2018 veranderde hij echter van partij naar independent. Na het debat zei Donald Trump dat Holt “goed werk deed.”Journalisten zeiden ook dat Holt bewonderenswaardig presteerde; hij daagde bijvoorbeeld Trump uit toen Trump zei dat hij oorspronkelijk tegen de oorlog in Irak was, wat een valse verklaring bleek te zijn. The Washington Post zei “Kudos aan Holt” voor het duidelijk maken dat stoppen en fouilleren ongrondwettelijk was in New York, toen Trump zei dat het niet zo was.
In mei 2017, toen Holt President Trump interviewde, bespraken ze Trump ‘ s ontslag van FBI-directeur James Comey. Holt ‘ s interview met Trump resulteerde in uitgebreide media-aandacht.Holt heeft cameo-optredens gemaakt in de film The Fugitive uit 1993, het vervolg U. S. Marshals uit 1998 en Primal Fear (1996), alsook in televisieprogramma ‘ s, waaronder zichzelf spelen in afleveringen van Law & Order: Special Victims Unit; de aflevering “Red, White, or Blue” van de serie Due South; “Fate” van Early Edition en “A New Hope” van Warehouse 13. Hij verscheen in de aflevering “Cleveland” van de NBC sitcom 30 Rock. Hij deed ook een voice-over in de aflevering “Sandwich Day,” aankondigen dat Jack Donaghy een nieuw kabinet lid in de Bush-administratie zou worden. Holt kondigde de 2006, 2007, en 2008 Westminster Kennel Club Dog Show voor de USA Network, en werd gekenmerkt in Making Music magazine. Hij presenteerde ook de 2008 Sci-Fi kanaal documentaire Mystery of The Crystal Skulls. Op mei 31, 2020, Holt gaf een virtuele aanvang toespraak voor de 254e afstudeerklas van Rutgers University als gevolg van de covid-19 pandemie.