insuline synthese en secretie

insuline is een klein eiwit, met een molecuulgewicht van ongeveer 6000 Dalton. Het bestaat uit twee ketens die door disulfidebindingen bij elkaar worden gehouden. De figuur rechts toont een moleculair model van runderinsuline, met de A-keten blauw gekleurd en de grotere B-keten groen. Je kunt een betere waardering krijgen voor de structuur van insuline door zo ‘ n model zelf te manipuleren.

De aminozuurvolgorde wordt sterk behouden bij gewervelde dieren, en insuline van het ene zoogdier is vrijwel zeker biologisch actief bij een ander zoogdier. Zelfs vandaag de dag worden veel diabetespatiënten behandeld met insuline die uit de alvleesklier van varkens wordt geëxtraheerd.

biosynthese van insuline

insuline wordt alleen in significante hoeveelheden gesynthetiseerd in bètacellen in de alvleesklier. Insuline mRNA wordt vertaald als een enkele keten voorloper genoemd preproinsulin, en de verwijdering van zijn signaalpeptide tijdens toevoeging in het endoplasmic reticulum produceert proinsulin.

pro-insuline bestaat uit drie domeinen: een amino-terminale B-keten, een carboxy-terminale a-keten en een verbindende peptide in het midden, bekend als het C-peptide. Binnen het endoplasmatisch reticulum wordt proinsuline blootgesteld aan verschillende specifieke endopeptidasen die het C-peptide uitsnijden, waardoor de rijpe vorm van insuline wordt gegenereerd. Insuline en vrije C-peptide worden in de Golgi verpakt in secretoire korrels die zich ophopen in het cytoplasma.

wanneer de bètacel op de juiste wijze wordt gestimuleerd, wordt insuline door exocytose uit de cel uitgescheiden en verspreidt het zich in het capillair bloed van het eilandje. C-peptide wordt ook afgescheiden in bloed, maar heeft geen bekende biologische activiteit.

controle van de insulinesecretie

insuline wordt voornamelijk uitgescheiden als reactie op verhoogde bloedglucoseconcentraties. Dit is logisch omdat insuline “verantwoordelijk” is voor het vergemakkelijken van het binnendringen van glucose in cellen. Sommige neurale stimuli (bijv. zicht en smaak van voedsel) en verhoogde bloedconcentraties van andere brandstofmoleculen, waaronder aminozuren en vetzuren, bevorderen ook de insulinesecretie.

ons begrip van de mechanismen achter de insulinesecretie blijft enigszins fragmentarisch. Niettemin zijn bepaalde kenmerken van dit proces duidelijk en herhaaldelijk aangetoond, hetgeen het volgende model opleverde:

• Glucose wordt naar de bètacel getransporteerd door de diffusie via een glucosetransporter te vergemakkelijken.; verhoogde glucoseconcentraties in extracellulair vocht leiden tot verhoogde glucoseconcentraties in de bètacel.
• verhoogde glucoseconcentraties in de bètacel leiden uiteindelijk tot membraandepolarisatie en een instroom van extracellulair calcium. De resulterende verhoging van intracellulair calcium wordt verondersteld om één van de primaire triggers voor exocytose van insuline-bevattende secretory granules te zijn. De mechanismen waardoor verhoogde glucoseniveaus binnen de bètacel depolarisatie veroorzaken niet duidelijk wordt vastgesteld, maar schijnt uit metabolisme van glucose en andere brandstofmolecules binnen de cel te resulteren, misschien als wijziging van ATP:ADP verhouding wordt gevoeld en in veranderingen in membraangeleiding wordt omgezet.
• verhoogde glucosespiegels in bètacellen lijken ook calcium-onafhankelijke routes te activeren die deelnemen aan de insulinesecretie.

stimulering van insulineafgifte wordt gemakkelijk waargenomen bij hele dieren of mensen. De normale nuchtere bloedglucoseconcentratie bij mensen en de meeste zoogdieren is 80 tot 90 mg per 100 ml, geassocieerd met zeer lage niveaus van insulinesecretie.

de figuur rechts toont de effecten op de insulinesecretie wanneer voldoende glucose wordt toegediend om gedurende een uur de bloedspiegels twee tot drie keer zo hoog te houden als die op de nuchtere maag. Bijna onmiddellijk na het begin van de infusie nemen de plasma-insulinespiegels dramatisch toe. Deze initiële toename is te wijten aan secretie van voorgevormde insuline, die al snel aanzienlijk is uitgeput. De secundaire stijging van insuline weerspiegelt de aanzienlijke hoeveelheid nieuw gesynthetiseerde insuline die onmiddellijk wordt vrijgegeven. Het is duidelijk dat verhoogde glucose niet alleen insulinesecretie simuleert, maar ook transcriptie van het insulinegen en vertaling van zijn mRNA.

geavanceerde en aanvullende onderwerpen

• De structuur van insuline