patiënten die adjuvante behandeling kregen met folfox of capox met een RDI hoger dan de mediaan vertoonden een significante verbetering van RFS (). De subanalyse van de dosisintensiteit van oxaliplatine bij patiënten die werden behandeld met folfox of capox toonde echter geen significante verbetering in RFS (Tabel 3 en Figuur 3).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 3

Kaplan Meier analyses of recurrence-free survival based on relative dose intensity (RDI) of adjuvant chemotherapy.

4. Discussie

Deze studie behandelt de behandeling van darmkanker in de dagelijkse praktijk. Achttien patiënten (3%) werden doorverwezen naar een gespecialiseerd kankercentrum, hetzij op hun eigen verzoek of voor behandeling niet beschikbaar in dit centrum op dit moment, bijvoorbeeld, gedeeltelijke hepatectomie. Dit introduceert een aantal onvermijdelijke selectie bias. De lange inclusieperiode van dit cohort veroorzaakt onbedoeld verschillen in adjuvante behandeling tussen patiënten gediagnosticeerd in 2002 versus 2008, waarvan de belangrijkste de toevoeging van oxaliplatine aan adjuvante therapie in 2004 is. In dit cohort kreeg 81% van de patiënten behandeld met een behandeling op basis van oxaliplatine een folfox-regime. In veel centra is de voorkeursbehandeling capox therapie. Hoewel capox geassocieerd is met een lagere RDI, is er geen significant verschil in OS en RFS waargenomen tussen behandelingen .

totale overleving in dit cohort wordt onderschat bij patiënten die niet met adjuvante therapie worden behandeld in vergelijking met patiënten die met adjuvante therapie worden behandeld en de patiënten die in andere cohorten worden waargenomen vanwege het feit dat patiënten die sterven aan perioperatieve complicaties in deze analyse zijn opgenomen. (Zie Bijlage D voor de kenmerken van deze patiënten. Aangezien de meeste van deze patiënten tachtigjarigen zijn en een hoge Charlson-index hebben, lijkt het redelijk om hen op te nemen in de groep die niet zonder adjuvante therapie wordt behandeld, aangezien de meeste patiënten ongeacht niet in aanmerking komen.

Deze studie toont een omgekeerde correlatie aan tussen het aantal onderzochte lymfeklieren en het risico op recidief bij patiënten met stadium 2 ziekte en een trend naar een verhoogd risico op recidief bij patiënten met slecht gedifferentieerde tumoren, LVI of PNI, en T4 status. Vergelijkbare resultaten werden verkregen voor patiënten met stadium 3 ziekte, met uitzondering van een significant verhoogd risico op recidief voor proximale tumoren en een verhoogde LNR of N2 status. Deze resultaten zijn in lijn met eerdere rapporten met uitzondering van de associatie tussen tumorplaats en RFS . Als zodanig is meer bewijs nodig om deze constatering te ondersteunen.

verschillende studies en meta-analyses zijn uitgevoerd om het toegevoegde voordeel van adjuvante chemotherapie te evalueren bij patiënten met stadium 2 colonkanker. Veel studies in het verleden waren onvoldoende gefundeerd, en het grootste deel van het bewijs is afkomstig van gepoolde meta-analyses van studies met zowel patiënten met stadium 2 als stadium 3 ziekte . Momenteel hebben alleen patiënten met stadium 2 van de ziekte die een verhoogd risico op recidief hebben en zonder instabiliteit van microsatelliet een indicatie voor adjuvante behandeling. Dit weerspiegelt de behandelingsstrategie in Nederland en kan de waarneming van een, zij het niet significant, hoger recidiefpercentage verklaren bij patiënten in Fase 2 die met adjuvante therapie worden behandeld. Hoewel dit onderzoek slechts 9 patiënten met stadium 2 ziekte bevat die met adjuvante therapie worden behandeld, wijst dit erop dat deze patiënten een verhoogd risico op recidief hebben en baat kunnen hebben bij adjuvante behandeling. Deze hypothese wordt bevestigd door eerdere bevindingen uit andere studies en ondersteunt het beleid zoals beschreven in de huidige Nederlandse en Amerikaanse richtlijnen voor adjuvante behandeling van darmkanker .

in dit cohort ondervonden patiënten met stadium 3 van de ziekte die werden behandeld met adjuvante therapie een niet-significante toename van recidiefvrije overleving vergeleken met patiënten die alleen met een operatie werden behandeld. Recidiefpercentages waren bijna identiek bij patiënten behandeld met of zonder adjuvante chemotherapie. Aangezien een significant overlevingsvoordeel van adjuvante therapie in stadium 3 ziekte is aangetoond in meerdere grote gerandomiseerde trials, zijn de resultaten die hier zijn waargenomen enigszins teleurstellend . Dit kan te wijten zijn aan een combinatie van gebrek aan statistische macht en een kleine effectgrootte. Deze effectreductie kan worden verklaard door verschillen in kenmerken tussen patiënten die in het dagelijks leven of in gecontroleerde klinische studies worden behandeld. Bij vergelijking van de huidige populatie met die van het Mosaic-onderzoek en het onderzoek NO16968 is de mediane leeftijd in het dagelijks leven ongeveer 10 jaar hoger. De mediane dosisintensiteit van oxaliplatine was 11-13% lager in dit cohort. De dosisintensiteit van 5-FU monotherapie was vergelijkbaar, hoewel de MOSAIC-studie slechts een maximale dosisindex beschrijft bij 87% van de patiënten. Bovendien hebben deze onderzoeken strengere uitsluitingscriteria met betrekking tot comorbiditeit, zoals de studie NO16968, die een ECOG-Prestatiescore van 1 of 0 en een levensverwachting van ten minste vijf jaar vereist . Als zodanig kan worden geconcludeerd dat de resultaten van deze onderzoeken het voordeel van adjuvante behandeling zouden kunnen overschatten en niet kunnen worden geëxtrapoleerd naar een meerderheid van patiënten met stadium 3 ziekte in de normale dagelijkse praktijk.

vergelijkbare recidiefpercentages waargenomen in dit cohort bij patiënten behandeld met of zonder adjuvante chemotherapie geven aan dat verhoogde comorbiditeit en verminderde totale overleving de werkzaamheid van adjuvante therapie verminderen omdat ze het risico op overlijden door niet-tumorgerelateerde voorvallen verhogen. Het overlevingsvoordeel van een patiënt met adjuvante therapie is dus direct gerelateerd aan zijn of haar levensverwachting en zou een belangrijke rol moeten spelen in de beslissingen die de patiënt en de arts nemen over de behandeling.

ongeacht het potentiële voordeel voor overleving, resulteren de toxiciteit en bijwerkingen veroorzaakt door adjuvante chemotherapie, met name oxaliplatine, in significante morbiditeit bij patiënten . Het begrip dat hogere dosissen chemotherapie, indien getolereerd, kanker verwante overleving schijnt duidelijk te verbeteren, maar gerandomiseerde gecontroleerde proeven die verhoogde dosissen chemotherapie evalueren tonen gemengde resultaten . Chau et al. er werd non-inferioriteit waargenomen van een behandelschema van drie maanden met 5FU/LV in plaats van zes, en de GERCOR-studie toonde geen effect aan van een langere behandeling met 5FU/LV .

hoewel deze retrospectieve analyse van het effect van de dosisintensiteit van chemotherapie op overleving bias introduceert gebaseerd op comorbiditeit en behandelingsstrategie, werd de meeste bias verwijderd door recidiefvrije overleving in een adjuvante setting te evalueren. Er werd een significant verband waargenomen tussen de RDI van een behandeling op basis van oxaliplatine en recidiefvrije overleving. Dit vertaalde zich niet in een effect van de geïsoleerde dosis oxaliplatine op RFS en lijkt als zodanig grotendeels afhankelijk te zijn van de RDI van 5-FU-analogen. Dit zou een kans kunnen creëren om de dosis oxaliplatin te verlagen en het ongeldig maken van polyneuropathie te verminderen zonder de resultaten significant te beïnvloeden. Artsen dienen echter voorzichtig te werk te gaan, aangezien deze resultaten wijzen op een effect van de dosisintensiteit op de resultaten bij adjuvante behandeling van darmkanker. Het oordeel moet worden onthouden totdat de resultaten van een grotere prospectieve studie worden gepresenteerd.

concluderend toont deze studie bewijs dat het effect van adjuvante chemotherapie overschat wordt in eerder gerapporteerde gerandomiseerde klinische studies en niet een niet-geselecteerde populatie weerspiegelt, aangezien comorbiditeit niet in de vergelijking is meegenomen. Bovendien wordt een hoge relatieve dosisintensiteit van de adjuvante therapie op basis van oxaliplatine geassocieerd met een verbeterde recidiefvrije overleving. Het adviseren van de heterogene groep patiënten met stadium 2 en 3 colonkanker over de voor-en nadelen van (voortgezette) adjuvante therapie dient per geval te worden uitgevoerd.

wat voegt dit papier toe aan de literatuur?

colonkanker is een maligniteit die vooral voorkomt bij oudere patiënten. De resultaten van adjuvante chemotherapie zijn gebaseerd op jongere, meestal fitte patiënten. Oudere patiënten hebben vaak comorbiditeit waardoor de resultaten van adjuvante therapie teleurstellend zijn. Artsen dienen rekening te houden met comorbiditeit en levensverwachting wanneer zij beslissen adjuvante chemotherapie te geven.

aanhangsels

A. uitsluitingen

zie Tabel 4.

B. Definition of Variables

Overall Survival. Time of diagnosis (per month) until time of death (per month).

Recurrence-Free Survival. Datum van resectie tot datum van recidief (radiologisch of pathologisch bevestigd), gecensureerd op de datum van overlijden.

TNM-classificatie volgens TNM7-classificatie zoals afgeleid uit pathologisch rapport: T-Stadium 1 en T-Stadium 2 werden uitgesloten bij de beoordeling van het risico op recidief van T4-tumoren bij patiënten met de ziekte in stadium 3.

Tumordifferentiatie. Arm en arm tot matig versus matig, matig tot goed, en goed.

Lymphovasculaire en / of perineurale invasie is zoals beschreven door de patholoog in het pathologisch rapport.

Lymfklierverhouding. Aantal uitgezaaide lymfeklieren, gedeeld door het aantal onderzochte lymfeklieren.

tumorplaats. Distale colon bestaat uit dalende en sigmoid colon. De proximale colon wordt gedefinieerd als het deel dat proximaal ligt aan de milt flexure. Synchrone tumoren werden uitgesloten van analyses met betrekking tot tumorplaats.

relatieve Dosisintensiteit per therapeutisch middel. Dosisindex, het percentage van de toegediende cumulatieve dosis gedeeld door de geplande cumulatieve dosis. Aangenomen werd dat veranderingen in de dosis van minder dan 20% het gevolg waren van gewichtsverandering. De tijdsindex werd berekend door de tijd die was toegewezen voor de toegediende behandelingscycli te delen door de werkelijke duur tot het voltooien van deze cycli. De relatieve dosisintensiteit werd berekend door de dosisindex en de tijdindex te vermenigvuldigen.

De chemotherapieregimes die als referentie werden gebruikt waren de volgende:

5-FU + LV (Roswell Park Regimen) 5-FU 500 mg/m2 IV bolus 1 uur na de start van leucovorine, Leucovorine 500 mg/m2 iv gedurende 2 uur, Qw × 6 weken elke 8 weken gedurende 3-4 cycli.

5-FU + LV (Mayo Clinic Regimen) 5-FU 370–425 mg/m2/d iv bolus d1–5, Leucovorin 20–25 mg/m2/d iv bolus d1–5, Q4w × 6 cycles.

Capecitabine Capecitabine (Xeloda) 1250 mg/m2 po bid × 14 days, Q3w × 8 cycles.

FOLFOX4 Leucovorin 200 mg/m2 iv over 2 hrs before 5-FU, d1 and 2, 5-FU 400 mg/m2 iv bolus and then 600 mg/m2 iv over 22 hrs, d1 and d2, Oxaliplatin (Eloxatin) 85 mg/m2 iv d1, Q2w × 12 cycles.

CAPOX Capecitabine (Xeloda) 1000 mg/m2 po bid × 14 days, Oxaliplatin (Eloxatin) 130 mg/m2 iv over 2 hrs d1, Q3w × 8 cycles.

Cause of Death. Gedefinieerd als categorische variabele die bestaat uit de volgende categorieën: behandelingsgerelateerd, tumorgerelateerd, ander, onbekend en levend. Als een patiënt wordt doorverwezen naar de eerstelijnszorg arts of heeft geen behandelingsopties meer voor een gemetastaseerde maligniteit, hij of zij wordt verondersteld te zijn overleden aan tumorprogressie. Wanneer een patiënt de follow-up niet meer kan volgen, wordt aangenomen dat hij of zij aan andere oorzaken is overleden als er een ziektevrije periode van ten minste 5 jaar is.

C. Charlson Age Comorbidity Index

De Charlson index werd gemeten op het moment van de diagnose. Bij de berekening van de totale score werd geen rekening gehouden met de gediagnosticeerde darmkanker (zie Tabel 5).

Comorbiditeitsscore. Tel het overeenkomstige aantal punten op voor elke aanwezige voorwaarde.

Leeftijdsscore. / 10-4, altijd afgerond.

Charlson Index. Som van comorbiditeit en leeftijdsscore.

D. kenmerken van patiënten die sterven aan perioperatieve complicaties van primaire chirurgie

zie Tabel 6.

Conflict of Interests

All authors declare that they have no conflict of interests.