Dit is een multicenter RCT gerapporteerd volgens het Standaard Protocol Items: Aanbevelingen voor interventionele proeven (SPIRIT-richtsnoeren) (zie Tabel 1 (SPIRIT-tabel) en aanvullend dossier 1 (SPIRIT-checklist)). De studie werd ethische goedkeuring verleend door de academische Medisch Centrum research ethics committee (METC 2013_346). Het onderzoek is geregistreerd in het Nederlands Nationaal Onderzoeksregister (onderzoeksnummer: ntr4499) en in de Europese databank voor klinische studies (EudraCT-nummer: 2013-004918-18). Alle deelnemers zullen informed consent ondertekenen voor deelname. De studie wordt uitgevoerd volgens de principes van de Verklaring van Helsinki en in overeenstemming met de Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) en andere relevante richtlijnen, voorschriften en handelingen.

deelnemers

patiënten zullen worden gerekruteerd uit de poliklinieken van de afdelingen Dermatologie van het Academisch Medisch Centrum (AMC) Amsterdam, Erasmus University Medical Center (EMC)) Rotterdam, en het Radboud Universitair Medisch Centrum (rumc) Nijmegen. Bovendien zullen andere dermatologen worden gecontacteerd om in aanmerking komende patiënten te werven en door te verwijzen naar de deelnemende centra. Deelnemers moeten voldoen aan de inclusiecriteria en geen van de uitsluitingscriteria (Tabel 2) om deel te kunnen nemen. Deze criteria zullen tijdens het screeningbezoek worden beoordeeld. Potentiële deelnemers die bij de screening niet in aanmerking komen, krijgen een tweede screeningbezoek als de reden voor de niet in aanmerking komen een tijdelijke status is (bijvoorbeeld latente tuberculose).

Interventies

Alle patiënten ontvangen adalimumab 40 mg subcutaan elke andere week, te beginnen op 1 week na het laden van een dosis van 80 mg en worden gerandomiseerd 1:1 te ontvangen, hetzij mondeling MTX 10 mg per week (combinatie groep) of geen toevoeging van MTX (monotherapie groep). De behandeling met MTX wordt 2 weken vóór de behandeling met adalimumab gestart en de toediening wordt 24 uur na inname van MTX gevolgd door foliumzuur 5 mg (zie Tabel 1).

in geval van MTX-toxiciteit (bijv. levertoxiciteit of leukopenie) of intolerantie kan de dosering worden gepauzeerd (gedurende maximaal 2 weken tot vier keer gedurende de gehele studie) of kan de dosis worden aangepast tot 7,5 mg. Bovendien mogen patiënten overschakelen van orale naar subcutane toediening. In geval van toxiciteit of intolerantie voor adalimumab kan de dosering worden onderbroken (gedurende maximaal 2 weken tot vier keer gedurende het gehele onderzoek).

gedurende de gehele studie zijn geen andere systemische anti-psoriatische geneesmiddelen toegestaan voor behandeling dan de studiemedicatie (Tabel 3). Indien medisch noodzakelijk (d.w.z., om de ondraaglijke psoriasisactiviteit onder controle te houden), kan rescuebehandeling met topische corticosteroïden, vitamine D-derivaten (calcipotriol/betamethason of calcitriol) of calcineurineremmers aan de studiepatiënten worden gegeven naar goeddunken van de onderzoeker na baseline en tot en met week 145 (einde van de studie) (Tabel 4).

Randomization and blinding

Consecutive patients will be prospectively enrolled and randomly assigned if eligible to either the intervention (adalimumab with MTX) or control (adalimumab monotherapy) group after obtaining informed consent. Elke opeenvolgende patiënt krijgt een randomisatie nummer toegewezen volgens een computer-generated randomization list (ALEA) met behulp van willekeurige blokgroottes van 2, 4, 6 en 8 om Allocation camouflage te garanderen. Randomisatie is gestratificeerd voor de Blootstellingsstatus van TNFa-blokker om een evenwicht te bereiken met betrekking tot eerdere blootstelling aan TNFa-Blokker in de onderzoekspopulatie.

Dit is een door waarnemers geblindeerd onderzoek. De waarnemer (outcome assessor) zal klinische uitkomstbeoordelingen van de ernst van de ziekte uitvoeren (Psoriasis Area and Severity Index (PASI) en investigator global assessment (IGA)) bij elk studiebezoek. De arts voert alle andere onderzoeksprocedures uit en is niet verblind. Zowel de arts als de deelnemer kennen de toewijzing van de behandeling; als zodanig zijn er geen speciale maatregelen nodig om het breken van de behandelingscodes mogelijk te maken. Echter, behandeling toewijzing zal niet worden onthuld aan de wervende arts totdat de details van de deelnemers en de belangrijkste stratificatie variabelen onherroepelijk zijn ingevoerd op de web-based randomization site.

eindpunten

het primaire resultaat is overleving van het geneesmiddel voor adalimumab (aantal patiënten dat nog steeds behandeld wordt met adalimumab) in week 49.

secundaire uitkomsten zijn de volgende:

• Adalimumab drug survival (aantal patiënten nog steeds op adalimumab behandeling) bij week 145

• Deel van de patiënten die de behandeling goalsFootnote 1 in week 13, week 25, week 49, en de week 145

• Deel van de patiënten bereiken van PASI 75 in week 49 en 145

• Deel van de patiënten bereiken van IGA duidelijk of bijna duidelijk in week 49 en 145

• verbetering Betekent in PASI in week 49 en 145

• Deel van de patiënten met een PGA duidelijk of bijna duidelijk in week 49 en 145

• verbetering Betekent in Dermatology Life Quality Index (DLQI) en Skindex in week 49 en 145

• Deel van de patiënten met (ernstige) negatieve gebeurtenissen in week 49 en 145

• Deel van de patiënten met veranderingen in het laboratorium van assessments in week 49 en 145

• Deel van de patiënten met (geen, laag of hoog) niveaus van antilichamen in week 49 en 145

• Mediaan adalimumab trog concentraties (mg/L) in week 49 en 145

• Correlatie tussen genetische polymorfismen en adalimumab antwoord

Procedures en evaluaties

Patiënten zal de polikliniek bezoeken bij screening, baseline, week 5, week 13, en daarna om de 12 weken tot het einde van de studie (weken 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145) (Tabel 1). Een verscheidenheid aan parameters zal worden verzameld tijdens elk bezoek om de werkzaamheid te beoordelen, waaronder arts- (PASI/IGA (statisch; schaal 0-4 )) en patiënt-gerapporteerde (patiënt-gerapporteerde globale beoordeling (PGA statisch; schaal 0-4)) uitkomsten. De beoordeling van de kwaliteit van leven zal worden uitgevoerd met behulp van Skindex-en DLQI-vragenlijsten. De veiligheid zal worden beoordeeld door het evalueren van de incidentie van (ernstige) bijwerkingen, het verkrijgen van een gedetailleerde medische anamnese, grondig lichamelijk onderzoek, vitale functies, klinisch laboratoriumonderzoek, en urineonderzoek (met inbegrip van zwangerschapstesten voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd bij screening). Gelijktijdige medicatie en medische procedures zullen worden verzameld vanaf het verkrijgen van geà nformeerde toestemming tot het einde van de studie. Patiënten zullen een dagboek krijgen waarin ze de data van toediening van adalimumab (en MTX in de combinatiegroep), veranderingen in hun gezondheidstoestand en/of veranderingen in gelijktijdig gebruikte medicatie zullen registreren. De lokale onderzoeker beoordeelt het dagboek om de therapietrouw en de incidentie en het type bijwerkingen te bepalen. Er is een onafhankelijke data Safety Monitoring Board (DSMB) opgericht om de gegevens over de werkzaamheid en veiligheid periodiek en op een ongeblindeerde manier te evalueren.

laboratoriumtesten

bij elk bezoek zullen bloedmonsters worden verzameld (serummonsters worden verzameld vlak voor toediening van adalimumab (3-dagen venster) om een nauwkeurige bepaling van serum door middel van spiegels te garanderen) om de geneesmiddelveiligheid te controleren, om de immunogeniciteit tegen adalimumab te bepalen en om adalimumab serum door middel van spiegels te meten. Monsters voor serumbereiding worden gedurende 1-2 uur bij kamertemperatuur bewaard voor coagulatie, gevolgd door centrifugeren bij 3000 RPM gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur. Supernatant wordt verzameld, aliquoteerd en bewaard bij -20 °C tot verder gebruik. Adalimumab serum via spiegels zal worden bepaald met behulp van een niet-commerciële enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA, Sanquin, Amsterdam, Nederland). Detectie van anti-adalimumab antilichamen zal worden uitgevoerd door middel van een radioimmunoassay (Sanquin). De antilichaamtest wordt als positief beschouwd wanneer de antilichaamconcentratie hoger is dan 12 ae / mL. Concentraties tussen 12 en 100 ae/mL worden beschouwd als lage antilichaamtiters; concentraties boven 100 ae/mL worden beschouwd als hoge antilichaamtiters .

bovendien zal bij screening een enkel bloedmonster worden verzameld waaruit DNA wordt verzameld en opgeslagen bij -80 °C. Aangezien de wetenschappelijke interesse op dit gebied momenteel toeneemt, zal DNA-analyse worden uitgevoerd op basis van accumulerende gegevens verkregen uit (lopende) farmacogenetische studies.

rechtvaardiging van de steekproefgrootte

een totaal van 84 patiënten (1:1 gerandomiseerd naar gelijktijdig MTX of geen MTX) zal het onderzoek een vermogen van ten minste 80% geven bij een 0,05 tweezijdig significantieniveau met behulp van een chi-kwadraattest met twee monsters om een verschil van 28% in geneesmiddeloverleving op week 49 te detecteren. We streven ernaar om 93 patiënten in te schrijven om een verlies van ongeveer 10% voor de follow-up mogelijk te maken. Deze berekeningen werden uitgevoerd met Nquery 6.0.2. Vanwege het gebrek aan gegevens in een psoriasispopulatie werd het verwachte klinisch relevante verschil in geneesmiddeloverleving tussen beide behandelingsgroepen verondersteld op basis van studies uitgevoerd bij patiënten met RA. De prevalentie van (klinisch relevante) vorming van anti-geneesmiddel antilichamen wordt geschat op 45% bij patiënten die adalimumab monotherapie kregen (een vergelijkbaar percentage wordt gevonden bij patiënten met psoriasis en ongeveer 17% bij patiënten die adalimumab kregen met een lage dosis (5-10 mg) MTX na 49 weken . Er is een duidelijke correlatie aangetoond tussen antilichaamvorming en falen van de behandeling (met daaropvolgende stopzetting van de behandeling) bij patiënten die adalimumab gebruiken . Op basis van deze gegevens wordt de overleving van het geneesmiddel geschat op 83% (100 min 17) voor de experimentele groep en 55% (100 min 45) voor de controlegroep na 49 weken follow-up.

statistische analyse

de primaire analyse zal worden uitgevoerd op de intention-to-treat populatie, inclusief alle gerandomiseerde deelnemers in de groepen waartoe zij werden gerandomiseerd. Een per-protocol populatie (met uitzondering van belangrijke protocol schendingen) zal worden gebruikt om de robuustheid van de primaire analyses te controleren. De veiligheidspopulatie bestaat uit alle patiënten die ten minste één dosis van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen toegediend.

bijwerkingen worden gecodeerd volgens de MedDRA-classificatie van bijwerkingen (Medical Dictionary for Regulatory Activities). De totale incidentie van (ernstige) bijwerkingen en het aantal en het deel van de patiënten die dergelijke voorvallen melden zullen per behandelingsgroep worden samengevat.

verschillen in dichotome uitkomsten tussen de twee studiegroepen zullen worden geanalyseerd met behulp van de chi-kwadraat test of Fisher ‘ s exact test wanneer de verwachte celfrequenties lager zijn dan 5. We zullen verschillen in geneesmiddeloverleving uitdrukken als absolute verschillen en relatieve risico ‘ s, met bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen, met als referentie de groep op adalimumab monotherapie. In het geval dat patiënten tijdens de studieperiode niet meer aan de follow-up kunnen deelnemen, zullen we deze gegevens analyseren door middel van een overlevingsanalyse. We zullen cumulatieve overlevingscurves construeren (Kaplan-Meier methode) voor de behandelingsgroepen, en deze curves zullen worden vergeleken met behulp van de log-rank test. One-way analyse-van-variantie statistieken zullen worden berekend om continue uitkomstmetingen tussen groepen te vergelijken.

Er zijn geen formele geplande tussentijdse analyses, maar voortgangsverslagen over alle gegevenskwesties worden aan de DSMB voorgelegd.

Onderzoeksstatus

werving van patiënten begon in maart 2014 en is momenteel aan de gang. Op basis van onze ervaring tot nu toe, wordt rekrutering beperkt door twee belangrijke factoren: voorafgaand gebruik van adalimumab en intolerantie of toxiciteit voor MTX in het verleden.

bovendien wordt de ziekteactiviteit bij patiënten die worden overgezet van een ander biologisch geneesmiddel vaak onderdrukt (<PASI 8). Om het geografische gebied waarin patiënten kunnen deelnemen aan de studie te vergroten en de werving van patiënten te verbeteren, zijn drie extra ziekenhuizen geactiveerd voor de werving van patiënten: Amphia ziekenhuis (Breda) en Bravis Ziekenhuis (Bergen op Zoom) in Nederland en UGent ziekenhuis in België.